Działania niepożądane leku Dasatinib Krka

Dasatinib Krka jest lekiem zawierającym substancję czynną dazatynib, stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa tego leku, ze szczególnym uwzględnieniem działań niepożądanych, ich częstości występowania oraz potencjalnych zagrożeń dla pacjenta.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z badań klinicznych obejmujących 2900 pacjentów, w tym 324 dorosłych z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych z opornością lub nietolerancją imatynibu w przypadku CML lub Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży. Mediana czasu leczenia w różnych grupach pacjentów wynosiła od 6,2 do 60 miesięcy.²

U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie terapii występowały działania niepożądane. W populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) pacjentów działania niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia.³

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ CML w fazie przewlekłej był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego. Spośród 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem, tylko u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.⁴

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej raportowanych działań niepożądanych należą:

• Objawy hematologiczne: zahamowanie czynności szpiku kostnego (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)
• Objawy ze strony układu oddechowego: wysięk w jamie opłucnej, duszność
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha
• Objawy skórne: wysypka skórna
• Objawy ogólne: obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzy

Warto podkreślić, że u większości pacjentów leczonych dawką 100 mg raz na dobę w fazie przewlekłej CML, biegunka występowała u około 28% pacjentów, a retencja płynów u około 42-49% pacjentów (w zależności od okresu obserwacji).⁵

Szczegółowe informacje o wybranych działaniach niepożądanych

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie produktem Dasatinib Krka jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Te działania niepożądane występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁶ Zahamowanie czynności szpiku może wymagać modyfikacji dawki lub czasowego przerwania leczenia.

Krwawienia

U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, od łagodnych objawów takich jak wybroczyny i krwawienie z nosa po ciężkie krwotoki z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym.⁷ Dane z badania III fazy pokazują, że krwawienia różnego stopnia występowały u około 11-12% pacjentów, a krwawienia z przewodu pokarmowego u około 2% pacjentów.⁸

Retencja płynów

Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały:⁹

• wysięk opłucnowy (28%)
• obrzęki powierzchowne (14%)
• nadciśnienie płucne (5%)
• obrzęk uogólniony (4%)
• wysięk osierdziowy (4%)

Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u <2% pacjentów.<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Działania niepożądane" title="Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u 10

Częstość występowania wysięku opłucnowego zwiększa się z czasem trwania leczenia. Skumulowana częstość występowania wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła:¹¹

• 10% po 12 miesiącach
• 14% po 24 miesiącach
• 19% po 36 miesiącach
• 24% po 48 miesiącach
• 28% po 60 miesiącach

Nawroty wysięku opłucnowego wystąpiły u 46 pacjentów leczonych dazatynibem, przy czym u 17 pacjentów wystąpiły 2 osobne epizody, u 6 wystąpiły 3 epizody, u 18 od 4 do 8 epizodów, a u 5 >8 epizodów wysięku opłucnowego. ^{8 epizodów wysięku opłucnowego.”>12}

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres 4 do 299 tygodni). Natomiast mediana czasu do wystąpienia pierwszego wysięku opłucnowego stopnia ≥3 wynosiła 175 tygodni (zakres 114 do 274 tygodni).¹³

Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni). Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu produktu Dasatinib Krka oraz zastosowaniu leków moczopędnych lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego.¹⁴

Postępowanie w przypadku wysięku opłucnowego obejmowało:¹⁵

• przerwanie podawania leku u 62% pacjentów
• zmniejszenie dawki u 41% pacjentów
• zastosowanie leków moczopędnych u 47% pacjentów
• zastosowanie kortykosteroidów u 32% pacjentów
• zastosowanie zarówno kortykosteroidów, jak i leków moczopędnych u 27% pacjentów
• terapeutyczny drenaż jamy opłucnej u 12% pacjentów

Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi na leczenie. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym:¹⁶

• u 96% uzyskano całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (cCCyR)
• u 82% uzyskano większą odpowiedź molekularną (MMR)
• u 50% osiągnięto głęboką odpowiedź molekularną (MR4.5)

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.¹⁷

Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. Po zaprzestaniu leczenia dazatynibem u pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych.¹⁸

Wydłużenie odstępu QT

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji, u 1 pacjenta (<1%) leczonych dazatynibem stwierdzono QTcF >500 msec. Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF >500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent ( 500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF > 500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.”>19

W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, u 21 pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF >500 msec. ^{500 msec”>20}

Działania niepożądane związane z sercem

Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z zaburzeniami czynności serca. Należy ich w odpowiedni sposób oceniać i leczyć.²¹

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.²²

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane występujące podczas leczenia dazatynibem, z podziałem na klasyfikację układów i narządów oraz częstość występowania. Częstości określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych leczonych dazatynibem w monoterapii oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiły następujące działania niepożądane, z wyjątkiem nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do 23

Częstość występowania działań niepożądanych po optymalizacji dawki

W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania u pacjentów w fazie przewlekłej CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, częstość występowania niektórych działań niepożądanych była mniejsza u pacjentów leczonych dazatynibem w dawce 100 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych dawką 70 mg podawanej dwa razy na dobę. Skumulowana częstość występowania wybranych działań niepożądanych pokazuje następujące tendencje:²⁴

Dane te wskazują na wzrost częstości występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak retencja płynów i wysięk opłucnowy, przy dłuższym czasie leczenia.²⁵