Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Dasatinib Krka

Podczas terapii produktem leczniczym Dasatinib Krka niezbędne jest stosowanie szeregu specjalnych środków ostrożności oraz uwzględnienie potencjalnych zagrożeń, które mogą wystąpić w trakcie leczenia. Poniżej omówiono najważniejsze kwestie wymagające szczególnej uwagi klinicznej.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza ryzyko licznych interakcji lekowych. Należy uwzględnić następujące potencjalne interakcje:²

• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy), gdyż mogą one istotnie zwiększać ekspozycję na dazatynib³
• Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, przetwory z ziela dziurawca [Hypericum perforatum]), ponieważ mogą one znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, podwyższając tym samym ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów przyjmujących dazatynib zaleca się stosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym CYP3A4⁴
• Zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu substratów CYP3A4, szczególnie tych o wąskim indeksie terapeutycznym, jak: astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl czy alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina), gdyż dazatynib może zwiększać ich ekspozycję⁵
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania antagonistów receptora H2 (np. famotydyna) oraz inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazol), ponieważ mogą one zmniejszać ekspozycję na dazatynib⁶
• Leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu⁷

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dazatynibu, co wynika z badań farmakokinetycznych po zastosowaniu pojedynczej dawki. Ze względu na ograniczenia tych badań klinicznych, zaleca się jednak szczególną ostrożność podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.⁸

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie dazatynibem wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Zjawiska te występują wcześniej i częściej u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie zaawansowanej lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁹

Zalecane jest następujące monitorowanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs):

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii: co tydzień przez pierwsze 2 miesiące, następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi¹⁰
• U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej: co 2 tygodnie przez 12 tygodni, następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi¹¹
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów¹²

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹³

Krwawienie

Podczas terapii dazatynibem obserwowano przypadki krwawień o różnym nasileniu. U pacjentów z CML w fazie przewlekłej krwawienie 3. lub 4. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów. W przypadku pacjentów z CML w fazie zaawansowanej ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów (w jednym przypadku zakończone zgonem, związanym z małopłytkowością stopnia 4). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej.¹⁴

Należy pamiętać, że badania laboratoryjne in vitro i in vivo wskazują, że dazatynib wpływa odwracalnie na aktywację płytek krwi. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów przyjmujących leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe.¹⁵

Retencja płynów

Podczas stosowania dazatynibu obserwowano retencję płynów o różnym nasileniu. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji retencję płynów stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 5% pacjentów przyjmujących dazatynib w porównaniu do 1% w grupie stosującej imatynib.¹⁶

W przypadku pacjentów z objawami sugerującymi wystąpienie wysięku w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W razie stwierdzenia wysięku stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. Zazwyczaj w leczeniu działań niepożądanych związanych z retencją płynów stosuje się leki moczopędne i krótkie cykle steroidów.¹⁷

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci w wieku ≥65 lat, u których prawdopodobieństwo wystąpienia wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest większe niż u pacjentów młodszych. Należy ich dokładnie monitorować.¹⁸

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej raportowano również przypadki odmy opłucnowej.¹⁹

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem raportowano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego cewnikowaniem prawej komory i przedsionka serca). TNP może wystąpić zarówno na początku leczenia, jak i po ponad roku stosowania dazatynibu.²⁰

Postępowanie w przypadku podejrzenia TNP:

• Przed rozpoczęciem leczenia ocenić, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej²¹
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia; rozważyć je także u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub płuc²²
• U pacjentów, u których wystąpiła duszność i zmęczenie, ocenić potencjalne przyczyny, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach²³
• Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny²⁴
• Jeśli nie ma wyjaśnienia przyczyny objawów lub nie nastąpiła poprawa po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia, należy rozważyć rozpoznanie TNP²⁵

W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Obserwację pacjenta należy prowadzić zgodnie ze standardami postępowania w TNP. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.²⁶

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).²⁷ W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60-miesięcznej obserwacji, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1% pacjentów zarówno w grupie leczonej dazatynibem, jak i imatynibem. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 ms u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 ms u pacjentów leczonych imatynibem.²⁸

Dazatynib powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością u pacjentów:

• Z wydłużonym odstępem QTc lub ryzykiem jego wydłużenia²⁹
• Z hipokalemią lub hipomagnezemią³⁰
• Z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT³¹
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT³²
• Otrzymujących duże dawki skumulowane antracykliny³³

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy koniecznie wyrównać hipokaliemię i hipomagnezemię.³⁴

Działania niepożądane związane z sercem

U pacjentów otrzymujących dazatynib obserwowano działania niepożądane związane z sercem, takie jak:

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk osierdziowy
• Zaburzenia rytmu serca
• Kołatanie serca
• Wydłużenie odstępu QT
• Zawał serca (w tym zakończony zgonem)³⁵

Działania niepożądane związane z sercem występują częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub chorobą serca w wywiadzie (wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie kontrolować w kierunku objawów niewydolności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i nadmierne pocenie się.³⁶

W przypadku wystąpienia powyższych objawów zaleca się przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po ustąpieniu objawów, przed ponownym włączeniem leku należy wykonać ocenę czynnościową serca. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.) lub w zmniejszonej dawce przy działaniach ciężkich (≥ stopnia 3.).³⁷

Do badań klinicznych nie włączano pacjentów z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego.³⁸

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, mogą powodować mikroangiopatię zakrzepową (TMA).³⁹ Jeśli u pacjenta leczonego dazatynibem wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, należy:

• Przerwać leczenie dazatynibem
• Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
• Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13⁴⁰

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) może dojść do reaktywacji zakażenia po zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, wymagających przeszczepienia wątroby lub kończących się zgonem.⁴¹

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Wykonać badania pod kątem zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia⁴²
• W przypadku dodatniego wyniku badania serologicznego w kierunku HBV (również u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów z dodatnim wynikiem badania w trakcie leczenia skonsultować się ze specjalistą w dziedzinie chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B⁴³
• Nosiciele HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV w trakcie terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu⁴⁴

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z Ph+ CML w fazie przewlekłej (CP) leczonych dazatynibem (pacjenci z opornością/nietolerancją imatynibu oraz nieleczeni wcześniej) po co najmniej 2 latach terapii u 4,6% pacjentów stwierdzono zdarzenia niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem. W jednym przypadku zdarzenie miało ciężkie nasilenie (opóźnienie wzrostu stopnia 3). Obserwowano: opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię.⁴⁵

W badaniach oceniających dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia, zdarzenia niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem zgłoszono u 0,6% pacjentów (osteopenia stopnia 1). U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem obserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu.⁴⁶ Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem.⁴⁷

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Dasatinib Krka zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.⁴⁸

Każda tabletka powlekana Dasatinib Krka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.⁴⁹