Właściwości farmakodynamiczne dazatynibu

Dazatynib należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej (kod ATC: L01EA02). Jest to substancja aktywna wykazująca wielokierunkowe działanie hamujące na poziomie komórkowym.¹

Mechanizm działania molekularnego

Dazatynib charakteryzuje się silnym, subnanomolarnym działaniem hamującym w stosunku do kinazy BCR-ABL, przy stężeniach wynoszących zaledwie 0,6-0,8 nM. Jego unikalną cechą jest zdolność wiązania się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Dodatkowo, lek ten hamuje aktywność nie tylko kinazy BCR-ABL, ale również całej rodziny kinaz SRC oraz innych wybranych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinaz receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ, co znacząco poszerza jego spektrum działania przeciwnowotworowego.²

Aktywność w badaniach in vitro i in vivo

W badaniach in vitro dazatynib wykazuje aktywność przeciwnowotworową w liniach komórek białaczkowych reprezentujących zarówno białaczki wrażliwe, jak i oporne na imatynib. Szczególnie istotna jest zdolność dazatynibu do przełamywania oporności na imatynib, która może wynikać z kilku mechanizmów:³

• zwiększonej ekspresji BCR-ABL
• mutacji domeny kinazy BCR-ABL
• aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• zwiększonej ekspresji genu determinującego oporność wielolekową

Ponadto, dazatynib wykazuje wyjątkową aktywność biologiczną, hamując kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych, co potwierdza jego wysoką selektywność i siłę działania.⁴

Kluczowe znaczenie dla oceny potencjału terapeutycznego dazatynibu miały badania in vivo na mysich modelach przewlekłej białaczki szpikowej (CML). W tych badaniach dazatynib skutecznie zapobiegał progresji CML z fazy przewlekłej do fazy blastycznej, a także wydłużał czas przeżycia myszy z przeszczepionymi komórkami CML pochodzącymi od pacjentów. Istotne jest, że aktywność przeciwbiałaczkowa obserwowana była w różnych lokalizacjach, włączając ośrodkowy układ nerwowy, co sugeruje dobrą penetrację leku przez barierę krew-mózg.⁵

Skuteczność kliniczna

Pierwsze dowody na skuteczność kliniczną dazatynibu uzyskano już w badaniach I fazy, gdzie u 84 pacjentów leczonych i obserwowanych przez okres do 27 miesięcy stwierdzono odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML oraz u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Co istotne, odpowiedź ta była trwała zarówno w różnych fazach CML, jak i w Ph+ ALL.⁶

Następnie przeprowadzono pięć badań klinicznych II fazy w celu określenia profilu bezpieczeństwa i skuteczności terapeutycznej dazatynibu:⁷

• cztery otwarte badania kliniczne, z jednym ramieniem, bez grupy kontrolnej, które objęły pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję imatynibu
• jedno nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg

We wszystkich tych badaniach początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę. Protokoły badań umożliwiały modyfikację dawkowania w celu optymalizacji skuteczności lub kontroli działań niepożądanych.⁸

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu został wszechstronnie zbadany w szeregu badań nieklinicznych przeprowadzanych zarówno in vitro, jak i in vivo na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na myszach, szczurach, małpach oraz królikach.⁹

Główne objawy toksyczności

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych obszarów toksyczności dazatynibu:¹⁰

1. Przewód pokarmowy – toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego stanowiła czynnik ograniczający dawkę u szczurów i małp, przy czym jelito było głównym narządem docelowym
2. Układ krwiotwórczy – u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych ze zmianami w szpiku kostnym; podobne zmiany występowały, choć rzadziej, u małp
3. Układ limfatyczny – u szczurów stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz zmniejszenie masy narządów limfoidalnych

Istotną obserwacją było to, że zmiany w przewodzie pokarmowym, układzie krwiotwórczym i limfatycznym miały charakter odwracalny i ustępowały po przerwaniu leczenia, co potwierdza potencjalną odwracalność działań toksycznych dazatynibu.¹¹

Wpływ na układ moczowy i układ krzepnięcia

W długoterminowych badaniach trwających do 9 miesięcy u małp otrzymujących dazatynib obserwowano zmiany w nerkach, które ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniach ostrej toksyczności po podaniu pojedynczej dawki doustnej zaobserwowano krwotok skórny u małp, jednak zjawiska tego nie odnotowano w badaniach po podaniu wielokrotnym ani u małp, ani u szczurów.¹²

W badaniach in vitro wykazano, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi oraz wydłuża czas krwawienia in vivo u szczurów. Jednak istotne jest, że pomimo tych efektów nie powodował samoistnych krwotoków, co sugeruje akceptowalny profil bezpieczeństwa w kontekście ryzyka krwawień.¹³

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania działania dazatynibu in vitro na kanał potasowy hERG i na włókna Purkinjego wskazywały na teoretyczne ryzyko wydłużenia czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednak w badaniach in vivo po podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom z zachowaną świadomością nie zaobserwowano zmian w odstępie QT ani innych istotnych klinicznie zmian w telemetrycznie monitorowanym zapisie EKG, co sugeruje bezpieczeństwo kardiologiczne leku.¹⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczość

Ocena potencjału genotoksycznego dazatynibu obejmowała różnorodne testy in vitro i in vivo:¹⁵

• W badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa) nie wykazano działania mutagennego
• Test mikrojądrowy in vivo u szczurów nie wykazał działania genotoksycznego
• Stwierdzono natomiast efekt klastogenny (powodowanie pęknięć chromosomów) in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)

W dwuletnim badaniu rakotwórczości dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Najwyższa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) porównywalną z ekspozycją u ludzi otrzymujących zalecane dawki terapeutyczne 100-140 mg na dobę. Obserwowano statystycznie istotny wzrost częstości występowania:¹⁶

• raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Należy zaznaczyć, że nadal nie jest jasne, jakie znaczenie dla ludzi mają te wyniki badań rakotwórczości u szczurów.

Wpływ na rozród i rozwój płodu

W konwencjonalnych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic szczurów. Jednak w dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do tej występującej u ludzi w warunkach klinicznych, odnotowano obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował zarówno obumieranie zarodków, jak i wiążącą się z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów. Ponadto obserwowano zmiany w rozwoju szkieletu zarówno u szczurów, jak i królików.¹⁷

Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że zmiany te pojawiały się przy dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywne działanie toksyczne dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁸

Wpływ na układ immunologiczny i potencjał fototoksyczny

W badaniach na myszach dazatynib wykazywał zależną od dawki immunosupresję, którą można było skutecznie kontrolować poprzez modyfikację dawki i/lub schematu dawkowania, co ma znaczenie dla optymalizacji terapii.¹⁹

Oceniono również potencjał fototoksyczny dazatynibu. W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których analizowano fototoksyczność na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego, stwierdzono działanie fototoksyczne. Jednakże w badaniach in vivo po jednorazowym podaniu dazatynibu samicom bezwłosych myszy w dawkach powodujących narażenie do 3 razy większe niż u ludzi otrzymujących zalecane dawki lecznicze, nie wykazano działania fototoksycznego, co sugeruje niskie ryzyko fototoksyczności w warunkach klinicznych.²⁰