Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co ma istotne znaczenie podczas planowania terapii u pacjentów przyjmujących różne produkty lecznicze. Interakcje te opierają się głównie na metabolizmie dazatynibu przy udziale enzymu CYP3A4 oraz wpływie pH żołądka na wchłanianie leku¹.

Substancje zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać ekspozycję na dazatynib. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna czy sok grejpfrutowy, może prowadzić do niebezpiecznego wzrostu stężenia dazatynibu w organizmie². W związku z tym nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 pacjentom przyjmującym dazatynib³.

Warto zaznaczyć, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi związanymi z białkami. Możliwość wypierania dazatynibu lub innych leków z połączeń z białkami oraz kliniczne konsekwencje takiego działania pozostają nieznane⁴.

Substancje zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory CYP3A4 mogą istotnie obniżać stężenie dazatynibu, co prowadzi do zmniejszenia skuteczności terapii. W badaniach klinicznych wykazano, że podanie dazatynibu po 8-dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) skutkuje zmniejszeniem pola pod krzywą (AUC) dazatynibu aż o 82%⁵. Inne leki zwiększające aktywność CYP3A4, takie jak:

• deksametazon
• fenytoina
• karbamazepina
• fenobarbital
• produkty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

mogą także nasilać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu⁶. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem⁷.

Jeśli u pacjenta konieczne jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy rozważyć alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym aktywność tego enzymu⁸. Należy zauważyć, że jednoczesne stosowanie deksametazonu (słabego induktora CYP3A4) z dazatynibem jest dozwolone. Przewiduje się, że w takim przypadku AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało istotnego znaczenia klinicznego⁹.

Interakcje z lekami wpływającymi na pH soku żołądkowego

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH, dlatego leki wpływające na kwasowość soku żołądkowego mogą znacząco modyfikować wchłanianie tego leku¹⁰.

Antagoniści receptora histaminowego H2 oraz inhibitory pompy protonowej (IPP) mogą powodować długotrwałe zahamowanie wydzielania kwasu żołądkowego, co przekłada się na zmniejszenie ekspozycji na dazatynib¹¹. Przykładowo:

• Badanie z zastosowaniem famotydyny u zdrowych ochotników wykazało, że jej podanie 10 godzin przed zastosowaniem pojedynczej dawki dazatynibu zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%¹².
• W innym badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg dazatynibu w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu, stwierdzono zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o 43% i wartości Cmax o 42%¹³.

Z tego względu u pacjentów leczonych dazatynibem zaleca się rozważenie stosowania leków zobojętniających zamiast antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej¹⁴.

Leki zobojętniające sok żołądkowy również mogą wchodzić w interakcje z dazatynibem. Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu z dazatynibem zmniejsza wartość AUC dazatynibu po podaniu pojedynczej dawki o 55%, a wartość Cmax o 58%¹⁵. Jednakże, jeśli leki zobojętniające są podawane 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu, nie obserwuje się istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na dazatynib¹⁶.

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków

Dazatynib może także wpływać na metabolizm innych leków, głównie poprzez oddziaływanie na enzymy CYP3A4. Substraty CYP3A4 mogą wykazywać zwiększone stężenie w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z dazatynibem¹⁷. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, dazatynib w pojedynczej dawce 100 mg zwiększał ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) poprzez zwiększenie wartości AUC o 20% oraz Cmax o 37%¹⁸. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu¹⁹.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak²⁰:

• astemizol
• terfenadyna
• cyzapryd
• pimozyd
• chinidyna
• beprydyl
• alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina)

Dodatkowo, badania in vitro wskazują na potencjalne ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony²¹.

Interakcje dazatynibu z alkoholem

W dostępnej charakterystyce produktu leczniczego Dasatinib Krka brak jest szczegółowych informacji na temat interakcji dazatynibu z alkoholem. Niemniej jednak, należy zwrócić uwagę na kilka istotnych aspektów:

Alkohol etylowy może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu. Przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do indukcji CYP3A4, co teoretycznie mogłoby zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu, prowadząc do obniżenia skuteczności terapii²².

Ponadto, zarówno dazatynib jak i alkohol mogą powodować działania niepożądane ze strony wątroby. Jednoczesne stosowanie tych substancji może potencjalnie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności. Z uwagi na brak szczegółowych badań dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem, zaleca się zachowanie ostrożności i ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii tym lekiem.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi produktami leczniczymi

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów²³, co oznacza, że dane dotyczące interakcji u dzieci i młodzieży są ograniczone i wymagają szczególnej uwagi podczas stosowania dazatynibu w tej grupie wiekowej.