Właściwości farmakokinetyczne leku Dasatinib Krka

Dazatynib jest substancją czynną preparatu Dasatinib Krka, występującego w postaci tabletek powlekanych w różnych dawkach (20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg). Lek należy do grupy inhibitorów kinazy proteinowej o kodzie ATC L01EA02 i wykazuje właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne charakterystyczne dla tej grupy związków. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku.¹

Mechanizm działania

Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Jego mechanizm działania polega na hamowaniu aktywności kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC, a także innych wybranych kinaz onkogennych, takich jak c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Związek ten wykazuje zdolność łączenia się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL.²

Badania in vitro wykazały, że dazatynib ma aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej, jak i opornej na imatynib. Co istotne, substancja ta może przełamywać oporność na imatynib wynikającą z różnych mechanizmów, takich jak:

• zwiększona ekspresja BCR-ABL
• mutacje domeny kinazy BCR-ABL
• aktywacja alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• zwiększona ekspresja genu determinującego oporność wielolekową

Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych, co przyczynia się do jego skuteczności terapeutycznej.³

Właściwości farmakokinetyczne w badaniach przedklinicznych

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu został dokładnie zbadany w szeregu nieklinicznych badań in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, małpach oraz królikach.⁴

Toksyczność narządowa

Główne działanie toksyczne dazatynibu dotyczyło trzech układów organizmu:

1. Przewód pokarmowy – toksyczne działanie na przewód pokarmowy zarówno u szczurów jak i małp było czynnikiem ograniczającym dawkę, gdyż u obu gatunków jelito stanowiło narząd docelowy.
2. Układ krwiotwórczy – u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych, które przebiegało ze zmianami dotyczącymi szpiku kostnego. Podobne zmiany występowały również u małp, choć z mniejszą częstotliwością.
3. Układ limfatyczny – toksyczne działanie na układ limfatyczny u szczurów obejmowało zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz zmniejszenie masy narządów limfoidalnych.

Istotnym jest fakt, że zmiany dotyczące przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po przerwaniu leczenia.⁵

Wpływ na nerki

W badaniach na małpach otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy zmiany w nerkach ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia potencjalnej nefrotoksyczności leku.⁶

Wpływ na hemostazę

Dazatynib wykazywał różny wpływ na procesy hemostazy w zależności od gatunku badanych zwierząt:

• W badaniu ostrej toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki u małp zaobserwowano krwotok skórny.
• Efektu tego nie zaobserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u małp ani u szczurów.
• U szczurów dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo, lecz nie powodował samoistnych krwotoków.

Powyższe obserwacje wskazują na potencjalny wpływ dazatynibu na procesy krzepnięcia krwi, co może mieć znaczenie kliniczne.⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania działania dazatynibu in vitro na kanał potasowy hERG i na włókna Purkinjego wskazują na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednak w badaniu in vivo po podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom z zachowaną świadomością nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w telemetrycznie uzyskanym zapisie EKG, co sugeruje, że wpływ leku na przewodnictwo elektryczne serca może być minimalny.⁸

Działanie genotoksyczne i mutagenne

Ocena potencjalnego działania genotoksycznego i mutagennego dazatynibu obejmowała szereg badań:

• Nie wykazano działania mutagennego w badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa).
• Nie stwierdzono działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów.
• Dazatynib wywoływał in vitro efekt klastogenny (powodujący uszkodzenia chromosomów) na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (CHO).

Te wyniki wskazują, że dazatynib ma niski potencjał genotoksyczny, ale może wykazywać działanie klastogenne w specyficznych warunkach eksperymentalnych.⁹

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Badania przedkliniczne oceniające wpływ dazatynibu na płodność i rozwój płodu wykazały następujące efekty:

• Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów.
• W dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych, dazatynib indukował obumieranie płodów.
• W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował obumieranie zarodków oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów.
• Obserwowano również zmiany kośćca płodu u szczurów i u królików.

Co istotne, zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁰

Właściwości immunomodulujące

W badaniach przeprowadzonych na myszach stwierdzono, że dazatynib powodował zależną od dawki immunosupresję. Jest to istotna właściwość z punktu widzenia potencjalnych działań niepożądanych związanych z osłabieniem odporności. Co ważne, efekt immunosupresyjny można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub zmianę schematu dawkowania, co daje możliwość optymalizacji terapii.¹¹

Potencjał fototoksyczny

Ocena potencjału fototoksycznego dazatynibu:

• W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, gdzie oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne.
• W badaniach in vivo, po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.

Powyższe wyniki sugerują, że dazatynib ma niski potencjał fototoksyczny w warunkach klinicznych.¹²

Działanie rakotwórcze

Potencjał rakotwórczy dazatynibu oceniono w dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano doustnie dawki 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa stosowana dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.

W badaniu zaobserwowano:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki.
• Wzrost częstości występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki.

Należy jednak podkreślić, że znaczenie tych wyników w kontekście stosowania dazatynibu u ludzi nie zostało w pełni wyjaśnione.¹³

Skuteczność kliniczna

W badaniach przedklinicznych i klinicznych dazatynib wykazał znaczącą skuteczność w różnych modelach białaczki. W kilku oddzielnych badaniach in vivo z zastosowaniem mysiego modelu przewlekłej białaczki szpikowej (CML), dazatynib zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z przeniesionymi od pacjentów komórkami CML rozwijającymi się w różnych miejscach, w tym także w ośrodkowym układzie nerwowym.¹⁴

Skuteczność dazatynibu została potwierdzona w badaniach klinicznych. W badaniach I fazy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach przewlekłej białaczki szpikowej (CML) i w Ph+ ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) u pierwszych 84 pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani aż do 27 miesięcy. Odpowiedź była trwała w przypadku wszystkich faz CML i Ph+ ALL.¹⁵

Dalsze badania potwierdziły skuteczność dazatynibu w różnych grupach pacjentów. Przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne II fazy, z jednym ramieniem, bez grupy kontrolnej, w celu określenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję imatynibu. Przeprowadzono także jedno nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. W badaniach tych stosowano początkową dawkę 70 mg dazatynibu dwa razy na dobę, z możliwością modyfikacji dawki w celu poprawy skuteczności działania lub opanowania toksyczności.¹⁶