Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został kompleksowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych, obejmujących zarówno eksperymenty in vitro, jak i in vivo, przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym myszach, szczurach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnej toksyczności leku i jego wpływu na poszczególne układy i narządy.¹

Toksyczność narządowa w badaniach nieklinicznych

Główne działania toksyczne dazatynibu dotyczyły trzech głównych układów: przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego oraz układu limfatycznego. W badaniach na szczurach i małpach przewód pokarmowy był organem docelowym, a nasilenie toksyczności jelitowej stanowiło czynnik ograniczający dawkowanie. Toksyczność obserwowana w badaniach przedklinicznych miała charakter odwracalny i ustępowała po przerwaniu podawania leku.²

W zakresie układu krwiotwórczego, u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, któremu towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne zmiany, choć występujące z mniejszą częstotliwością, odnotowano również u małp.³

Toksyczne działanie na układ limfatyczny u szczurów manifestowało się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz redukcją masy narządów limfoidalnych.⁴

Wpływ na funkcję nerek

W badaniach prowadzonych na małpach otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy, zmiany w nerkach ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek, bez innych istotnych objawów nefrotoksyczności.⁵

Wpływ na hemostazę

W badaniach nieklinicznych zaobserwowano wpływ dazatynibu na procesy hemostazy. W badaniu ostrej toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki u małp stwierdzono występowanie krwotoku skórnego. Efektu tego nie odnotowano jednak w badaniach po podaniu wielokrotnym u małp oraz u szczurów. Badania in vitro wykazały, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi, a w warunkach in vivo wydłużał czas krwawienia u szczurów, jednakże nie powodował samoistnych krwotoków.⁶

Wpływ na repolaryzację komór serca

Badania działania dazatynibu in vitro przeprowadzone na kanale potasowym hERG oraz na włóknach Purkinjego wskazywały na potencjalną możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednak w badaniach in vivo po podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom z zachowaną świadomością nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych istotnych zmian w telemetrycznie uzyskanym zapisie EKG.⁷

Genotoksyczność i mutagenność

Ocena potencjału genotoksycznego i mutagennego dazatynibu obejmowała szereg testów in vitro i in vivo. Dazatynib nie wykazał działania mutagennego w badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa) ani działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów. Odnotowano jednak efekt klastogenny in vitro na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (CHO).⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój embrionalno-płodowy

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów nie wykazano wpływu dazatynibu na płodność samców i samic. Zaobserwowano jednak obumieranie płodów przy dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do tej uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych.⁹

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował:

• Obumieranie zarodków
• Zmniejszenie liczebności miotów u szczurów
• Zmiany w układzie kostnym płodu zarówno u szczurów, jak i u królików

Warto podkreślić, że zmiany te występowały po dawkach, które nie wywoływały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁰

Działanie immunosupresyjne

W badaniach na myszach dazatynib wykazywał zależną od dawki immunosupresję. Efekt ten można było skutecznie kontrolować poprzez odpowiednie dostosowanie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.¹¹

Fototoksyczność

Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Nie stwierdzono jednak działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu dazatynibu samicom bezwłosych myszy w dawkach powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC).¹²

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy dazatynibu oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano lek doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa stosowana dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.¹³

W badaniu zaobserwowano statystycznie istotny wzrost częstości występowania następujących nowotworów:

• Rak płaskonabłonkowy oraz brodawczaki w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Gruczolak prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Znaczenie kliniczne wyników badań rakotwórczości u szczurów dla ludzi nie zostało w pełni wyjaśnione i wymaga dalszej oceny.¹⁴