Dawkowanie i sposób podawania dazatynibu

Leczenie produktem leczniczym Dasatinib Krka powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie w zależności od wskazania, wieku pacjenta oraz odpowiedzi na leczenie.¹

Dawkowanie u dorosłych pacjentów

W przypadku dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej zalecana dawka początkowa wynosi 100 mg raz na dobę. Natomiast u pacjentów z CML w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) zalecana dawka początkowa wynosi 140 mg raz na dobę.²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i Ph+ ALL dawkowanie ustala się w zależności od masy ciała. Dazatynib podawany jest doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, jeśli jest to konieczne.³

Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg – w takich przypadkach należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy pamiętać, że dazatynib w postaci tabletek powlekanych i w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest biorównoważny.⁴

Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.⁵

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych, leczenie dazatynibem u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej na odległe skutki choroby.⁶

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL dazatynib stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, dazatynib można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu.⁷

Modyfikacja dawki

Produkt leczniczy Dasatinib Krka jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg, co umożliwia elastyczne dostosowanie dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.⁸

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML oraz z Ph+ ALL zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) było dozwolone u pacjentów, u których po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej.⁹

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP zalecane jest zwiększanie dawki według schematu przedstawionego w poniższej tabeli, jeśli nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, a pacjenci tolerują leczenie.¹⁰

Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, ponieważ u tych pacjentów dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.¹¹

Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas leczenia dazatynibem stosowano przerwy w podawaniu kolejnych dawek, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W razie potrzeby stosowano także przetoczenia płytek krwi i masy czerwonokrwinkowej, a u pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu.¹²

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki ze względu na neutropenię i małopłytkowość u dorosłych pacjentów przedstawiono w poniższej tabeli:

ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych¹³

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki ze względu na neutropenię i małopłytkowość u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP przedstawiono w poniższej tabeli:

*tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna¹⁴

Postępowanie w przypadku cytopenii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP:

1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy przerwać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥ 75 x 10⁹/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub zmniejszonej dawce.
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego i (lub) biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.¹⁵

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥ 3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Dasatinib Krka. Następnie można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej.¹⁶

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1. do 4. nie zaleca się modyfikacji dawki. Jednakże, jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i/lub małopłytkowości, należy przerwać leczenie produktem Dasatinib Krka i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia.¹⁷

W przypadku gdy neutropenia i/lub małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym:

• W przypadku komórkowości szpiku kostnego < 10%, leczenie produktem Dasatinib Krka należy przerwać do czasu, gdy ANC > 500/μl (0,5 x 10⁹/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką.
• W przypadku komórkowości szpiku kostnego > 10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem leczniczym Dasatinib Krka.Niehematologiczne działania niepożądane

  W przypadku umiarkowanych niehematologicznych działań niepożądanych 2. stopnia należy przerwać leczenie do czasu ich ustąpienia lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę, natomiast przy kolejnym wystąpieniu – zmniejszyć dawkę.¹⁹

  W przypadku ciężkich niehematologicznych działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie można wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego.²⁰

  Zalecane zmniejszenie dawki:

  • U pacjentów w fazie przewlekłej CML otrzymujących 100 mg raz na dobę:
    • pierwsze zmniejszenie: 80 mg raz na dobę
    • kolejne zmniejszenie: 50 mg raz na dobę
  • U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL otrzymujących 140 mg raz na dobę:
    • pierwsze zmniejszenie: 100 mg raz na dobę
    • kolejne zmniejszenie: 50 mg raz na dobę²¹

  U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych wcześniej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki dla przypadków hematologicznych działań niepożądanych. Podobnie należy postępować u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL.²²

  Wysięk w jamie opłucnej

  W przypadku stwierdzenia wysięku w jamie opłucnej należy:

  1. Przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego.
  2. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około jednego tygodnia, rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie.
  3. Po wyleczeniu pierwszego epizodu wznowić podawanie dazatynibu w tej samej dawce.
  4. Po wyleczeniu kolejnego epizodu wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej.
  5. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego.²³

  Modyfikacja dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4

  Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem leczniczym Dasatinib Krka. Jeśli to możliwe, należy wybierać leki, które nie mają działania hamującego enzymy lub hamują je tylko minimalnie.²⁴

  Jeżeli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu leczniczego Dasatinib Krka z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do:

  • 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dawkę 140 mg na dobę
  • 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dawkę 100 mg na dobę
  • 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dawkę 70 mg na dobę²⁵

  W przypadku pacjentów przyjmujących dawkę 60 mg lub 40 mg na dobę, należy rozważyć przerwanie podawania produktu Dasatinib Krka do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.²⁶

  Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu leczniczego Dasatinib Krka w pierwotnej dawce.²⁷

  Zmniejszone dawki dazatynibu powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4. Jednak brak jest danych klinicznych dotyczących takich modyfikacji dawki u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie jest tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora.²⁸

  Szczególne populacje pacjentów

  Osoby w podeszłym wieku

  U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.²⁹

  Zaburzenia czynności wątroby

  Pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Dasatinib Krka należy stosować z zachowaniem ostrożności.³⁰

  Zaburzenia czynności nerek

  Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (z badań wykluczono nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.³¹

  Sposób podawania

  Produkt leczniczy Dasatinib Krka należy podawać doustnie. Tabletki powlekane muszą być połykane w całości – nie wolno ich rozkruszać, ciąć lub żuć, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem.³²

  Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek, dostępny jest dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³³

  Produkt leczniczy Dasatinib Krka może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rana lub wieczorem. Nie należy stosować go z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ może to wpływać na metabolizm dazatynibu przez enzymy CYP3A4.³⁴