Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu ograniczającego szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba – narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Mechanizm działania rozuwastatyny opiera się na:¹

• zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL
• hamowaniu wytwarzania VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL²

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy, prowadząc do korzystnych zmian parametrów lipidowych. Główne efekty farmakodynamiczne obejmują:³

• zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu
• zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego
• zmniejszenie stężenia triglicerydów
• zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu
• zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I
• zmniejszenie współczynników: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I⁴

Reakcja na zastosowaną dawkę

W badaniach klinicznych wykazano zależną od dawki odpowiedź na leczenie rozuwastatyną u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb, co przedstawia poniższa tabela:⁵

Dynamika działania terapeutycznego

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem i stabilnym utrzymywaniem się efektu:⁶

• działanie lecznicze osiągane jest już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii
• 90% maksymalnej odpowiedzi pojawia się w ciągu 2 tygodni
• pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się długoterminowo

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność w leczeniu hiperlipidemii

Rozuwastatyna wykazuje wysoką skuteczność u szerokiego spektrum pacjentów z zaburzeniami lipidowymi, niezależnie od ich charakterystyki demograficznej i klinicznej. Jest skuteczna u pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, bez względu na rasę, płeć, wiek oraz występowanie chorób współistniejących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁷

Badania kliniczne fazy III dostarczyły przekonujących dowodów na skuteczność leczenia rozuwastatyną u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany cel terapeutyczny w postaci stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l, zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku.⁸

Rodzinna hipercholesterolemia

W dużym badaniu obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosowano dawki od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając je w sposób wymuszony. Wszystkie zastosowane dawki wykazały korzystny wpływ na profil lipidowy oraz osiągnięcie celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w okresie 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. U 33% pacjentów osiągnięto docelowe stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/L, zalecane przez EAS.⁹

W badaniu pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią (42 osoby, w tym 8 pacjentów pediatrycznych), stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji pacjentów stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹⁰

Terapia skojarzona

Wyniki badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wskazują, że:¹¹

• podawanie rozuwastatyny jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów
• stosowanie rozuwastatyny jednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C

Badanie METEOR – wpływ na miażdżycę podkliniczną

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu METEOR uczestniczyło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% w 10-letniej skali Framingham) oraz średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/l (154 mg/dl), u których stwierdzono subkliniczną miażdżycę naczyń tętniczych (mierzoną za pomocą grubości ściany tętnicy szyjnej – CIMT). Pacjentom podawano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.¹²

Rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo, z różnicą -0,0145 mm/rok (95% przedział ufności: -0,0196, -0,0093; p<0,0001). W grupie rozuwastatyny zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna), podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).¹³

Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR było małe i nie stanowili oni reprezentatywnej grupy do stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawka ta powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹⁴

Badanie JUPITER – wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie leczonej rozuwastatyną stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.¹⁵

Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka (1558 pacjentów) z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność w tej grupie pacjentów dużego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,193).¹⁷

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:¹⁸

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do placebo były:¹⁹

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosogardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
• ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u pacjentów pediatrycznych

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną badano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym. Badanie obejmowało 12-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę kontrolowaną placebo (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) oraz 40-tygodniową fazę otwartą z dostosowywaniem dawki (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt). Uczestnikami byli pacjenci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta co najmniej rok po pierwszej miesiączce).²⁰

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a względny rozkład faz rozwoju płciowego według skali Tannera wynosił: II faza – 17%, III faza – 18%, IV faza – 40%, V faza – 25%.²¹

W fazie kontrolowanej placebo stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z 0,7% w grupie placebo. Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²²

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²³

Długoterminowe leczenie heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci

Rozuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu klinicznym z dostosowywaniem dawki do dawki docelowej, przeprowadzonym u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwojowe według skali Tannera <II-V). Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 5-10 mg raz na dobę (dzieci w wieku 6-9 lat) lub 5-20 mg raz na dobę (dzieci w wieku 10-17 lat).²⁴

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu względem wartości wyjściowych, obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean), wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe redukcje stężenia LDL-C wynosiły:²⁵

• -43% w grupie 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -45% w grupie 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -35% w grupie 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5, 10 i 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiany tych parametrów prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez pełne 2 lata.²⁶

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁷

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Rozuwastatynę badano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, ze zmianą schematu leczenia w toku badania. Uczestniczyło w nim 14 dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało:²⁸

• 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego z leczeniem rozuwastatyną w dawce 10 mg
• fazę cross-over, składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo
• 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego rozuwastatyną w dawce 20 mg u wszystkich pacjentów

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu podczas terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l) w porównaniu z placebo. Stwierdzono także statystycznie istotne zmniejszenie innych parametrów lipidowych:²⁹

• cholesterolu całkowitego o 20,1% (p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL o 22,9% (p=0,003)
• ApoB o 17,1% (p=0,024)

Zaobserwowano również zmniejszenie stężenia TG oraz poprawę wskaźników: LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1.

Efekt obniżenia stężenia LDL-C utrzymywał się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta, u którego zwiększono dawkę do 40 mg, nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) oraz nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach terapii.³⁰

W rozszerzonej, otwartej fazie badania, obejmującej 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, utrzymywało się zmniejszenie stężenia LDL-C w zakresie od -12,1% do -21,3%.³¹

Podobne wyniki obserwowano u 7 pacjentów pediatrycznych (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy brali udział w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg odnotowano procentowe zmniejszenia względem wartości wyjściowych: stężenia LDL-C o 21,0%, cholesterolu całkowitego o 19,2% i cholesterolu nie-HDL o 21,0%.³²

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³³