Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu opierają się na danych pochodzących od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Za skuteczność terapeutyczną odpowiada przede wszystkim farmakologicznie czynny metabolit – fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, z czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynoszącym 12-16 godzin. Stopień wchłaniania leku jest wysoki (≥ 85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym osiąga 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 1-2 miesięcy przy dawkowaniu raz na dobę i są około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.²

Spożywanie posiłków nie wpływa znacząco na parametry farmakokinetyczne fingolimodu. Wartość C_max (maksymalne stężenie w osoczu) pozostaje niezmieniona, podobnie jak ekspozycja na lek (AUC). W przypadku fosforanu fingolimodu zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie C_max o 34%, przy zachowaniu niezmienionego pola pod krzywą stężenia (AUC). Z tego względu lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod wykazuje znaczącą dystrybucję w erytrocytach, z odsetkiem dystrybucji do komórek krwi wynoszącym 86%. Fosforan fingolimodu cechuje się mniejszym wychwytem przez komórki krwi – poniżej 17%. Zarówno fingolimod, jak i jego aktywny metabolit (fosforan fingolimodu) charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%.⁴

Objętość dystrybucji fingolimodu jest duża i wynosi około 1200 ± 260 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Badania z wykorzystaniem radioaktywnie znakowanego analogu fingolimodu u zdrowych ochotników potwierdziły przenikanie leku do mózgu. W badaniu z udziałem pacjentów płci męskiej ze stwardnieniem rozsianym, otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, stwierdzono, że ilość fingolimodu (i jego aktywnego metabolitu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku.⁵

Metabolizm

Metabolizm fingolimodu u ludzi obejmuje kilka szlaków przemian biochemicznych. Główną przemianą jest odwracalna stereoselektywna fosforylacja do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Eliminacja fingolimodu zachodzi poprzez biotransformację oksydacyjną, katalizowaną głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy, a następnie rozkład do nieaktywnych metabolitów w procesie podobnym do degradacji kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu.⁶

Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego izotopem węgla [¹⁴C], główne składniki we krwi, związane z fingolimodem (na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie) to: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne, w tym kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3 ± 2,3 l/h, a średni końcowy okres półtrwania (t_1/2) mieści się w zakresie 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, co daje podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji.⁸

Po podaniu doustnym około 81% dawki jest powoli wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w formie niezmienionej, są natomiast głównie obecne w kale, każdy w ilościach stanowiących mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach od podania możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.⁹

Liniowość

Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się proporcjonalnie do dawki po wielokrotnym podaniu dawki 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę, co potwierdza liniowość farmakokinetyki w tym zakresie dawkowania.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, pochodzenie etniczne i czynność nerek

Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazuje istotnych różnic pomiędzy kobietami i mężczyznami, pacjentami z różnych grup etnicznych, ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano zróżnicowany wpływ na parametry farmakokinetyczne fingolimodu. U pacjentów z zaburzeniami wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim (stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) nie stwierdzono zmian w maksymalnym stężeniu (C_max) fingolimodu. Jednakże zaobserwowano zwiększenie AUC fingolimodu odpowiednio o 12%, 44% i 103% w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby.¹²

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg Child-Pugh) C_max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, natomiast wartość AUC nie ulegała znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Okres półtrwania fingolimodu pozostaje niezmieniony u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast jest wydłużony o około 50% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych, fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Osoby w wieku podeszłym

Doświadczenie kliniczne oraz dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁵

Dzieci i młodzież

W populacji pediatrycznej stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawkowania od 0,25 mg do 0,5 mg. Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) przyjmujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg raz na dobę jest o około 25% niższe niż u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 0,5 mg raz na dobę.¹⁶

Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dla dzieci poniżej 10. roku życia.¹⁷