Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania fingolimodu zostały zgromadzone w serii badań na różnych gatunkach zwierząt, obejmujących myszy, szczury, psy i małpy. Badania te dostarczyły szczegółowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym u ludzi.¹

Główne narządy docelowe w badaniach toksyczności

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które fingolimod wywierał wpływ:²

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – stwierdzono przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich w obszarze połączenia oskrzelowo-pęcherzykowego
• Serce – zaobserwowano ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego

Dodatkowo, u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg masy ciała i większych w badaniu trwającym 2 lata zaobserwowano wpływ na naczynia krwionośne w postaci waskulopatii. Ekspozycja układowa w tym przypadku stanowiła około 4-krotność ekspozycji (AUC) u ludzi po zastosowaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę.³

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjału rakotwórczego fingolimodu w modelach zwierzęcych:

• W 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze przy dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg masy ciała, odpowiadającej około 50-krotności ekspozycji układowej (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.⁴
• Natomiast w 2-letnim badaniu na myszach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg masy ciała i większych, co odpowiada około 6-krotności ekspozycji układowej (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę.⁵

W zakresie potencjału mutagennego, badania przedkliniczne wykazały, że fingolimod nie posiadał działania mutagennego ani klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów).⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne oceniały również wpływ fingolimodu na płodność i rozwój płodu:

• Fingolimod nie wpływał na liczbę i ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura nawet w największej testowanej dawce (10 mg/kg masy ciała), która odpowiadała około 150-krotności ekspozycji układowej (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę.⁷
• Stwierdzono natomiast działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek 0,1 mg/kg masy ciała lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po zastosowaniu tej dawki była porównywalna z ekspozycją u pacjentów przyjmujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg.⁸
• Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych obserwowanych u płodów szczurów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.⁹

W badaniach na królikach, chociaż pełna ocena potencjału teratogennego nie była możliwa, zaobserwowano:¹⁰

• Zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów przy dawce 5 mg/kg masy ciała

Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była porównywalna z ekspozycją u pacjentów leczonych fingolimodem.¹¹

Wpływ na rozwój potomstwa

W badaniach na szczurach oceniano także wpływ fingolimodu na rozwój potomstwa w okresie postnatalnym:¹²

• Zaobserwowano zmniejszone przeżycie miotu pokolenia F1 we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę
• Masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie uległy zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem

Przenikanie przez barierę łożyskową i do mleka

Istotne obserwacje dotyczące dystrybucji fingolimodu w organizmach zwierząt wykazały, że:¹³

• Fingolimod przenikał do mleka zwierząt w okresie laktacji w stężeniach 2-3 razy większych niż stężenia oznaczane w osoczu matki
• Zarówno fingolimod, jak i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności fingolimodu u młodych osobników szczurów, które wykazały:¹⁴

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (KLH – keyhole limpet haemocyanin)

Te efekty nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogólnie rzecz biorąc, działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych szczurów przy podobnych poziomach dawkowania, z wyjątkiem kilku specyficznych różnic:¹⁵

• Zmiany w mineralnej gęstości kości po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych
• Zaburzenia neurobehawioralne, w szczególności osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny, po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych
• Brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach u młodych osobników szczura (w przeciwieństwie do dorosłych osobników)