Właściwości farmakodynamiczne
Bonaxon 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Bonaxon 0,5 mg

Fingolimod, substancja czynna preparatu Bonaxon, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA27). Jego działanie farmakodynamiczne charakteryzuje się złożonym mechanizmem wpływającym na układ immunologiczny oraz ośrodkowy układ nerwowy.¹

Mechanizm działania

Fingolimod działa jako modulator receptora sfingozyny-1-fosforanu. Po podaniu ulega metabolizacji przez kinazę sfingozynową do aktywnego metabolitu – fosforanu fingolimodu. Ten aktywny metabolit wiąże się z receptorem sfingozyny-1-fosforanu (S1P) znajdującym się na limfocytach, już w nanomolarnych stężeniach. Ponadto, fosforan fingolimodu ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, co umożliwia mu wiązanie się z receptorami S1P zlokalizowanymi na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).²

Mechanizm działania fingolimodu polega na czynnościowym antagonizmie wobec receptorów S1P na limfocytach, co prowadzi do blokowania ich zdolności do opuszczania węzłów chłonnych. Skutkiem tego jest redystrybucja limfocytów, a nie ich utrata. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że taka redystrybucja zmniejsza przenikanie patogennych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17, do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Dodatkowo, badania in vitro oraz doświadczenia na zwierzętach wskazują, że fingolimod może także oddziaływać poprzez interakcje z receptorami S1P zlokalizowanymi bezpośrednio na komórkach nerwowych.³

Wpływ na liczbę i dystrybucję limfocytów

Podanie pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu powoduje zauważalne zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej już po 4-6 godzinach, osiągając około 75% wartości wyjściowych. Kontynuacja codziennego dawkowania prowadzi do dalszego spadku liczby limfocytów w ciągu kolejnych dwóch tygodni, z osiągnięciem minimalnych wartości około 500 komórek/mikrolitr (ok. 30% wartości wyjściowych). U około 18% pacjentów przynajmniej raz odnotowano spadek liczby limfocytów poniżej 200 komórek/mikrolitr. Przewlekłe codzienne podawanie leku podtrzymuje stan zmniejszonej liczby limfocytów.⁴

Istotne jest, że efekt fingolimodu dotyczy głównie limfocytów T i B, które regularnie migrują przez narządy limfatyczne. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, które są kluczowe dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Te komórki zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, dlatego nie ulegają wpływowi fingolimodu. Po przerwaniu leczenia fingolimodem, widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych następuje w ciągu kilku dni, a normalizacja ich liczby ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy.⁵

Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi również do łagodnego zmniejszenia liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych, natomiast nie wpływa na liczbę monocytów.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca oraz zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalny efekt chronotropowy ujemny obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% tego efektu występuje już pierwszego dnia leczenia. Podczas kontynuacji terapii, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych.⁷

Bradykardię wywołaną stosowaniem fingolimodu można odwrócić przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. Wykazano również, że salmeterol podawany wziewnie ma łagodne działanie chronotropowe dodatnie. W początkowym okresie leczenia fingolimodem obserwuje się zwiększenie liczby przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków, arytmii komorowych ani ektopii. Leczenie fingolimodem nie wpływa na pojemność minutową serca, a autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek, pozostają niezmienione.⁸

Badania wskazują, że receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie jest to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania fingolimodu w wywoływaniu bradykardii i zwężenia naczyń analizowano również w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Wykazano, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK), natomiast zwężenie naczyń wydaje się zachodzić przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.⁹

Wpływ na układ oddechowy

Leczenie fingolimodem w dawkach 0,5 mg i 1,25 mg przez okres do dwóch tygodni nie powoduje wykrywalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) i FEF (natężony przepływ wydechowy) 25-75. Jednakże podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10-krotność dawki zalecanej) powoduje zależne od dawki zwiększenie oporu dróg oddechowych.¹⁰

Długotrwałe leczenie dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania ani desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność fingolimodu w leczeniu ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS) została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek 0,5 mg i 1,25 mg podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom. Do badań włączono pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty choroby w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku, z wynikiem w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) pomiędzy 0 a 5,5. Przeprowadzono również trzecie badanie skierowane do tej samej populacji pacjentów, które zostało ukończone po rejestracji fingolimodu.¹²

Badanie FREEDOMS (D2301)

Badanie FREEDOMS było 2-letnim, randomizowanym badaniem III fazy kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 1 272 pacjentów (n = 425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych w badanej populacji wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0.¹³

Najważniejsze wyniki badania FREEDOMS przedstawiały się następująco:

** p<0,001, * p<0,05, w porównaniu z placebo¹⁴

Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego z punktów końcowych w tym badaniu.¹⁵

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość uczestniczenia w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. W badaniu przedłużonym uczestniczyło łącznie 920 pacjentów, z czego 331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg, a 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg. Po 12 miesiącach kontynuacji badania (miesiąc 36.) w badaniu uczestniczyło nadal 856 pacjentów (93%).¹⁶

Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali to leczenie, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).¹⁷

Badanie FREEDOMS 2 (D2309)

Porównywalne wyniki uzyskano w drugim 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS. Mediany wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5.¹⁸

Główne wyniki badania FREEDOMS 2 przedstawiały się następująco:

** p<0,001, w porównaniu z placebo¹⁹

Badanie TRANSFORMS (D2302)

Badanie TRANSFORMS było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n = 429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 mikrogramów we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych w badanej populacji wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0.²⁰

Główne wyniki badania TRANSFORMS przedstawiały się następująco:

** p<0,001, * p<0,01, w porównaniu z interferonem beta-1a²¹

Również w tym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych.²²

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość uczestniczenia w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do badania przedłużonego włączono 1 030 pacjentów, z czego 3 nie otrzymało leczenia. Spośród uczestników 356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg, a 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg. Po 12 miesiącach kontynuacji badania (miesiąc 24.) w badaniu uczestniczyło nadal 882 pacjentów (86%).²³

Pomiędzy miesiącem 12. a 24. roczny wskaźnik rzutów (ARR) dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).²⁴

Zbiorcza analiza wyników badań D2301 i D2302 wykazała konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności.²⁵