Bradyarytmia związana z rozpoczęciem leczenia fingolimodem

Rozpoczęcie leczenia produktem Bonaxon (fingolimod) wiąże się z przemijającym zmniejszeniem częstości akcji serca oraz możliwym wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne spowolnienie akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki, przy czym efekt ten, choć mniej nasilony, może utrzymywać się w kolejnych dniach leczenia. U większości pacjentów częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca kontynuowanej terapii¹.

Monitorowanie pacjenta po pierwszej dawce

Ze względu na ryzyko bradyarytmii, u wszystkich pacjentów należy:²

• Wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed podaniem pierwszej dawki oraz po 6 godzinach
• Monitorować przez 6 godzin pod kątem objawów bradykardii, z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi
• Zaleca się ciągłe monitorowanie EKG w czasie rzeczywistym podczas 6-godzinnego okresu obserwacji

Przedłużone monitorowanie (co najmniej do następnego dnia) zaleca się, jeśli:³

• Po 6 godzinach częstość akcji serca jest najniższa od chwili podania pierwszej dawki
• Po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń/min u dorosłych, <55 uderzeń/min u młodzieży ≥12 lat lub <60 uderzeń/min u dzieci w wieku 10-12 lat
• W zapisie EKG pojawił się nowy blok przedsionkowo-komorowy co najmniej II stopnia
• Odstęp QTc wynosi ≥500 msec

Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia wymaga przedłużonego monitorowania z obserwacją pacjenta przynajmniej do następnego dnia⁴.

Przeciwwskazania związane z układem sercowo-naczyniowym

Fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z:^{Interakcje z lekami wpływającymi na czynność serca}

Szczególnej ostrożności wymaga rozpoczynanie leczenia fingolimodem u pacjentów otrzymujących:⁶

• Beta-adrenolityki (np. propranolol, metoprolol)
• Inhibitory kanału wapniowego spowalniające czynność serca (np. werapamil, diltiazem)
• Inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina)

U tych pacjentów leczenie produktem Bonaxon można rozważyć tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z kardiologiem w celu zmiany terapii na leki niepowodujące zmniejszenia częstości akcji serca lub ustalenia odpowiedniego sposobu monitorowania⁷.

Działania immunosupresyjne i ryzyko infekcji

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, które zwiększa podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, mogące prowadzić do zgonu. Zwiększa również ryzyko rozwoju nowotworów, zwłaszcza skóry⁸.

Monitorowanie morfologii krwi

Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych w wyniku ich odwracalnego zatrzymania w tkankach limfatycznych⁹.

Przed rozpoczęciem leczenia Bonaxonem należy:¹⁰

• Dysponować aktualnymi (z ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wynikami pełnej morfologii krwi

W trakcie leczenia zaleca się badanie morfologii:¹¹

• W miesiącu 3. od rozpoczęcia leczenia
• Następnie przynajmniej raz na rok
• W przypadku wystąpienia objawów zakażenia

Leczenie fingolimodem należy przerwać, jeśli potwierdzona bezwzględna liczba limfocytów spadnie poniżej 0,2 x 10⁹/l, do czasu powrotu do wartości wyjściowych¹².

Zakażenia

Podczas leczenia fingolimodem istnieje podwyższone ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Z tego powodu:¹³

• Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia
• Należy stosować skuteczne metody diagnozowania i leczenia w przypadku pojawienia się objawów zakażenia
• Należy wstrzymać leczenie w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia
• Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi

Ostrożność należy zachować również do 2 miesięcy po zakończeniu leczenia fingolimodem, ze względu na długi okres eliminacji leku z organizmu¹⁴.

Specyficzne ryzyko zakażeń

Zakażenia wirusem opryszczki: Zgłaszano poważne, zagrażające życiu, a czasem śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane wirusami opryszczki zwykłej i ospy wietrznej-półpaśca. W przypadku ich wystąpienia należy przerwać leczenie fingolimodem i wdrożyć odpowiednie leczenie¹⁵.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bonaxon należy:¹⁶

• Ocenić odporność pacjenta na wirus ospy wietrznej
• U pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez lekarza lub bez udokumentowanego pełnego cyklu szczepienia przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko VZV
• Pacjentom z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie
• Rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po zakończeniu szczepienia

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych: Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, niekiedy śmiertelne. U pacjentów z objawami wskazującymi na kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (np. ból głowy z towarzyszącymi zaburzeniami psychicznymi, takimi jak splątanie, omamy i/lub zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić diagnostykę¹⁷.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML): Zgłaszano przypadki PML podczas leczenia fingolimodem. Jest to zakażenie oportunistyczne wywoływane przez wirus JC, mogące prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. W przypadku podejrzenia PML należy wykonać badanie MRI i wstrzymać leczenie fingolimodem do czasu wykluczenia tego rozpoznania¹⁸.

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie wyjściowego badania MRI (z ostatnich 3 miesięcy) w celu późniejszego porównania¹⁹.

Zakażenie HPV: Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowania brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów zależnych od HPV. Zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia oraz wykonywanie standardowych badań przesiewowych w kierunku nowotworu, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego²⁰.

Monitorowanie funkcji wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, a także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepu i klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby mogą wystąpić już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki, ale również po długotrwałym stosowaniu²¹.

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia należy:²²

• Zapoznać się z aktualnymi (z ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny
• Opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia

W trakcie leczenia należy kontrolować aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny:²³

• W 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia
• Następnie okresowo aż do 2 miesięcy po zakończeniu leczenia

Postępowanie w przypadku podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych

Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych jest zwiększona 3-5-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) bez wzrostu stężenia bilirubiny:²⁴

• Należy zwiększyć częstotliwość kontroli
• Oznaczać stężenie bilirubiny i fosfatazy alkalicznej (ALP)
• Monitorować czy występuje dalszy wzrost parametrów
• Poszukiwać alternatywnej etiologii dysfunkcji wątroby

Leczenie produktem Bonaxon należy przerwać, gdy:²⁵

• Aktywność aminotransferaz wątrobowych jest co najmniej 5-krotnie większa od GGN
• Aktywność aminotransferaz wątrobowych jest co najmniej 3-krotnie większa od GGN przy jednoczesnym jakimkolwiek zwiększeniu stężenia bilirubiny w surowicy

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby (nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak apetytu, żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu) należy:²⁶

• Niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie biluribiny
• Przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby
• Nie wznawiać leczenia, chyba że można ustalić alternatywną etiologię objawów uszkodzenia wątroby

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki z objawami ocznymi lub bez występował u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia²⁷.

Zalecenia dotyczące badań okulistycznych

• Wykonać badanie okulistyczne po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia²⁸
• Przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki, jeśli pacjent zgłasza zaburzenia widzenia w dowolnym momencie leczenia²⁹
• U pacjentów z wywiadem zapalenia błony naczyniowej oka oraz pacjentów z cukrzycą (grupy zwiększonego ryzyka obrzęku plamki):³⁰
  • Wykonać badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia
  • Prowadzić regularne kontrolne badania okulistyczne podczas terapii

W przypadku rozpoznania obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia produktem Bonaxon. Przed ewentualnym wznowieniem leczenia po ustąpieniu obrzęku należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko dla konkretnego pacjenta³¹.

Nowotwory skóry

U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowanie różnych nowotworów skóry, w tym:³²

• Raka podstawnokomórkowego (BCC)
• Czerniaka złośliwego
• Raka kolczystokomórkowego
• Mięsaka Kaposiego
• Raka z komórek Merkla

Zalecenia dotyczące monitorowania:³³

• Staranna ocena skóry na początku leczenia
• Następnie badanie skóry co 6-12 miesięcy
• Skierowanie do dermatologa w przypadku wykrycia podejrzanych zmian

Pacjentów należy pouczyć o konieczności ochrony przed ekspozycją na promieniowanie słoneczne. Nie powinni oni również otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA³⁴.

Wpływ na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te pojawiały się w pierwszym miesiącu leczenia i następnie utrzymywały się na stabilnym poziomie³⁵.

Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z:³⁶

• Ciężką chorobą układu oddechowego
• Zwłóknieniem płuc
• Przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP)

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)³⁷.

Objawy mogące wskazywać na PRES to:³⁸

• Silny ból głowy o nagłym początku
• Nudności i wymioty
• Zmiany stanu psychicznego
• Zaburzenia widzenia
• Napady drgawkowe

Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak opóźnienie rozpoznania i leczenia może prowadzić do trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia PRES leczenie produktem Bonaxon należy przerwać³⁹.

Przerwanie leczenia i ryzyko nawrotu choroby

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia fingolimodem:⁴⁰

• Należy pamiętać, że fingolimod jest usuwany z organizmu przez około 6 tygodni
• Liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia, choć u niektórych pacjentów pełna regeneracja może trwać znacznie dłużej

Po dopuszczeniu fingolimodu do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia). Objaw ten występował zazwyczaj w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia, choć zgłaszano go także do 24 tygodni po zakończeniu terapii⁴¹.

Rozpoczynanie podawania innych leków immunosupresyjnych krótko po przerwaniu leczenia fingolimodem może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny. Należy zachować ostrożność ze względu na możliwe ryzyko wystąpienia efektu z odbicia⁴².

Wpływ na ciśnienie krwi

U pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Wzrost ciśnienia był odnotowywany po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywał się w trakcie dalszego stosowania leku⁴³.

W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego podczas leczenia należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi⁴⁴.

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji⁴⁵.

Przed rozpoczęciem leczenia:⁴⁶

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu
• Muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego
• Muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu

Szczególne uwagi dotyczące dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania fingolimodu u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu u dorosłych, jednak należy zwrócić uwagę na kilka specyficznych kwestii:⁴⁷

• W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a⁴⁸
• Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem⁴⁹
• Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera. W tych podgrupach pacjentów konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności⁵⁰