Działania niepożądane leku Bonaxon

Fingolimod, substancja czynna leku Bonaxon, może wywoływać szereg działań niepożądanych o różnym nasileniu i częstości występowania. Znajomość profilu bezpieczeństwa tego produktu leczniczego jest niezbędna dla właściwego prowadzenia terapii u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zidentyfikowano liczne działania niepożądane o różnej częstości występowania. Najczęstsze działania niepożądane (≥10%) obserwowane po zastosowaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg obejmują: ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunkę (12,6%), kaszel (12,3%), grypę (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) oraz ból pleców (10,0%).²

Profil działań niepożądanych

Działania niepożądane fingolimodu zostały zidentyfikowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i w ramach monitorowania bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu. Obejmują one dane ze zgłoszeń spontanicznych oraz doniesień literaturowych. Są one klasyfikowane według częstości występowania zgodnie z przyjętymi kryteriami: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).³

Zakażenia i komplikacje infekcyjne

Podczas stosowania fingolimodu obserwuje się zwiększone ryzyko zakażeń. W badaniach klinicznych całkowita częstość zakażeń po podaniu dawki 0,5 mg wynosiła 65,1% i była podobna jak w grupie placebo. U pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały jednak zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, a także zakażenia herpeswirusami.⁴

Szczególnie niebezpieczne są zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi, odnotowane po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu. Zgłaszano przypadki zakażeń wirusowych (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię [PML], wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybiczych (np. kryptokokami, w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) oraz bakteryjnych (np. atypowymi mykobakteriami), niektóre z tych zakażeń zakończyły się zgonem.⁵

Zgłaszano również przypadki zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym wystąpienia brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Z uwagi na immunosupresyjne działanie fingolimodu zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia oraz wykonywania regularnych badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych.⁶

Wpływ na narząd wzroku

Istotnym działaniem niepożądanym fingolimodu jest obrzęk plamki, który występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg. Większość przypadków rozwijała się w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy terapii. Część pacjentów zgłaszała objawy takie jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, jednak u innych osób obrzęk plamki przebiegał bezobjawowo i został wykryty podczas rutynowego badania okulistycznego.⁷

Częstość występowania obrzęku plamki jest znacząco zwiększona u pacjentów z wywiadem zapalenia błony naczyniowej oka (17% vs 0,6% u pacjentów bez takiego wywiadu). Należy również zauważyć, że u pacjentów z cukrzycą ryzyko to może być podwyższone – w badaniach dotyczących przeszczepów nerek u pacjentów z cukrzycą leczenie fingolimodem powodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki.⁸

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca oraz możliwym zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie akcji serca obserwowano w ciągu pierwszych 6 godzin od podania pierwszej dawki i objawiało się zmniejszeniem średniej częstości o 12-13 uderzeń na minutę po zastosowaniu dawki 0,5 mg. U dorosłych pacjentów rzadko obserwowano częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę.⁹

Po rozpoczęciu leczenia fingolimodem obserwowano także blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) u 4,7% pacjentów przyjmujących dawkę 0,5 mg. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wystąpił u mniej niż 0,2% pacjentów. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego w trakcie sześciogodzinnej obserwacji po podaniu pierwszej dawki.¹⁰

W okresie po dopuszczeniu leku do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki poważnych zaburzeń rytmu serca, w tym przemijającej asystolii i zgonu z niewyjaśnionej przyczyny, występujące w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Ocena tych przypadków była trudna ze względu na jednoczesne stosowanie innych leków lub choroby współistniejące.¹¹

Stosowanie fingolimodu wiązało się także ze średnim wzrostem ciśnienia tętniczego krwi – o około 3 mmHg dla ciśnienia skurczowego i 1 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego, obserwowanym po miesiącu od rozpoczęcia leczenia. Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 6,5% pacjentów otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo.¹²

Wpływ na wątrobę

U pacjentów leczonych fingolimodem obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów stosujących dawkę 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy o ≥3x górnej granicy normy (GGN), a u 1,8% pacjentów o ≥5x GGN. U niektórych osób po ponownym włączeniu leczenia dochodziło do nawrotu podwyższonej aktywności transaminaz, co potwierdza związek przyczynowy z lekiem.¹³

Zwiększenie aktywności ALT obserwowano przez cały okres leczenia, choć większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Po przerwaniu terapii aktywność ALT wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy. U niewielkiej liczby pacjentów ze znacznym zwiększeniem aktywności ALT (≥5x GGN), którzy kontynuowali leczenie, aktywność enzymów wracała do normy po około 5 miesiącach.¹⁴

Zaburzenia neurologiczne

W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu do obrotu odnotowano rzadkie, ale poważne zaburzenia neurologiczne u pacjentów leczonych fingolimodem, szczególnie przy stosowaniu większych dawek (1,25 lub 5,0 mg). Obejmowały one udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne podobne do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM).¹⁵

Zgłaszano również przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu. W badaniu u dzieci i młodzieży napady drgawkowe wystąpiły u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu do 0,9% osób otrzymujących interferon beta-1a.¹⁶

Zaburzenia naczyniowe

Podczas stosowania większych dawek fingolimodu (1,25 mg) zgłaszano rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych.¹⁷

Wpływ na układ oddechowy

W trakcie leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie parametrów czynności płuc: natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te pojawiały się od pierwszego miesiąca leczenia i następnie ulegały stabilizacji. Po 24 miesiącach terapii dawką 0,5 mg, zmniejszenie przewidywanej wartości FEV1 wynosiło 2,7% w porównaniu z 1,2% w grupie placebo, a zmniejszenie DLCO wynosiło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg vs 2,7% dla placebo.¹⁸

Nowotwory złośliwe

Podczas stosowania fingolimodu obserwowano przypadki chłoniaków różnych typów, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po dopuszczeniu leku do obrotu. Odnotowano między innymi śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu fingolimodu była wyższa niż w populacji ogólnej.¹⁹

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano także przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty).²⁰

Zespół hemofagocytarny

Bardzo rzadko u pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki zespołu hemofagocytarnego (HPS) zakończone zgonem, zazwyczaj w przebiegu zakażeń. Jest to rzadkie schorzenie opisywane w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.²¹

Populacja pediatryczna

Profil bezpieczeństwa fingolimodu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) jest zasadniczo podobny do obserwowanego u dorosłych. Jednakże w badaniach klinicznych odnotowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych w tej grupie wiekowej. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością, a zaburzenia te zgłaszano również u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.²²

Tabela działań niepożądanych

Szczegółowe niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Zaburzenia życia zagrażające

Stosowanie fingolimodu wiąże się z ryzykiem wystąpienia niektórych poważnych i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi lekarzy prowadzących:

• Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) – rzadka, ale ciężka infekcja oportunistyczna mózgu wywołana wirusem JC, która może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności lub śmierci.²³
• Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych – zagrażająca życiu infekcja grzybicza ośrodkowego układu nerwowego.²⁴
• Ostra niewydolność wątroby – rzadkie, ale ciężkie zaburzenie czynności wątroby, które może prowadzić do śmierci.²⁵
• Zespół hemofagocytarny (HPS) – rzadkie, ale potencjalnie śmiertelne zaburzenie immunologiczne przebiegające z nadmierną aktywacją komórek układu odpornościowego.²⁶
• Ciężkie zaburzenia rytmu serca – w tym przemijająca asystolia i niewyjaśnione nagłe zgony, szczególnie w pierwszych 24 godzinach po rozpoczęciu leczenia.²⁷

Zaburzenia z opóźnionym występowaniem

Niektóre działania niepożądane fingolimodu mogą ujawnić się po dłuższym okresie stosowania leku:

• Nowotwory złośliwe – szczególnie chłoniaki nieziarnicze z komórek B i T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty).²⁸
• Zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) – dysplazja, brodawczaki i nowotwory złośliwe zależne od HPV.²⁹
• Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia – u niektórych pacjentów po przerwaniu terapii fingolimodem może dojść do znaczącego nasilenia objawów stwardnienia rozsianego.³⁰

Szczególne grupy pacjentów

Profil bezpieczeństwa fingolimodu wymaga szczególnej uwagi w następujących grupach pacjentów:

• Pacjenci z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie – znacząco zwiększone ryzyko obrzęku plamki (17% vs 0,6% u pacjentów bez takiego wywiadu).³¹
• Pacjenci z cukrzycą – zwiększone ryzyko obrzęku plamki (badania u pacjentów po przeszczepach nerek wykazały 2-krotne zwiększenie częstości występowania tego powikłania).³²
• Dzieci i młodzież – większa częstość występowania zaburzeń neurologicznych i psychicznych, w tym drgawek (5,6% vs 0,9% dla interferonu beta-1a), depresji i lęku.³³
• Pacjenci z chorobami serca – zwiększone ryzyko bradyarytmii i zaburzeń przewodzenia, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki.³⁴

Działania niepożądane wymagające monitorowania

Następujące działania niepożądane fingolimodu wymagają regularnego monitorowania w trakcie terapii:

1. Funkcja wątroby – regularne oznaczanie aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie w pierwszych 12 miesiącach leczenia, ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności ALT ≥3x GGN (8,0% pacjentów) lub ≥5x GGN (1,8% pacjentów).³⁵
2. Funkcja układu krążenia – monitorowanie pacjentów przez co najmniej 6 godzin po podaniu pierwszej dawki, ze względu na ryzyko bradykardii i zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego.³⁶
3. Funkcja narządu wzroku – badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia i po 3-4 miesiącach terapii ze względu na ryzyko obrzęku plamki.³⁷
4. Ciśnienie tętnicze krwi – regularne pomiary ze względu na ryzyko nadciśnienia tętniczego.³⁸
5. Funkcja płuc – badania spirometryczne ze względu na możliwe zmniejszenie wartości FEV1 i DLCO.³⁹
6. Parametry morfologii krwi – regularne badania ze względu na możliwość wystąpienia limfopenii, leukopeniii i małopłytkowości.⁴⁰