szlak Ras/Raf/ERK
Szlak Ras/Raf/ERK (określany również jako szlak MAPK/ERK) to kaskada sygnałowa transdukcji, która odgrywa kluczową rolę w regulacji licznych procesów komórkowych, w tym proliferacji, różnicowania, przeżycia i apoptozy. Aktywacja tego szlaku rozpoczyna się od receptorów błonowych, takich jak receptory czynników wzrostu, które po związaniu liganda przekazują sygnał do białka Ras.
Białko Ras, po aktywacji, rekrutuje i aktywuje kinazę serynowo-treoninową Raf, która następnie fosforyluje i aktywuje kinazę MEK. Aktywowana MEK fosforyluje i aktywuje kinazę ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase). Aktywne ERK fosforyluje liczne substraty cytoplazmatyczne i jądrowe, regulując ekspresję genów zaangażowanych w kluczowe procesy komórkowe.
Zaburzenia funkcjonowania szlaku Ras/Raf/ERK mają istotne znaczenie patogenetyczne w wielu chorobach, zwłaszcza w nowotworach. Mutacje w genach kodujących białka Ras i Raf (szczególnie BRAF) są często spotykane w czerniaku, raku jelita grubego, raku płuca i innych nowotworach złośliwych. Inhibitory poszczególnych elementów tego szlaku, takie jak inhibitory BRAF (wemurafenib, dabrafenib) i inhibitory MEK (trametynib, kobimetynib), są obecnie wykorzystywane w terapii celowanej nowotworów.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek – Etiologia i przyczyny
Autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek (ADPKD) jest najczęstszą genetyczną chorobą nerek, występującą z częstością 1:1000-1:2500 żywych urodzeń, stanowiąc około 5% przypadków schyłkowej niewydolności nerek wymagającej leczenia nerkozastępczego. Choroba jest spowodowana głównie mutacjami w genach PKD1 (78-85% przypadków) i PKD2 (14-15%), kodujących białka polecystynę-1 i polecystynę-2, które regulują funkcje komórek kanalików nerkowych. Mutacje PKD1 wiążą się z cięższym przebiegiem, wcześniejszym nadciśnieniem i szybszym rozwojem niewydolności nerek (50% pacjentów wymaga dializ do 60. roku życia), podczas gdy mutacje PKD2 powodują łagodniejszą postać z późniejszym początkiem niewydolności (średni wiek 74 lata). Rzadziej występują mutacje w genach GANAB, DNAJB11 i innych, które wpływają na fenotyp choroby, w tym na wielotorbielowatość wątroby. Dziedziczenie jest autosomalne dominujące, z 50% ryzykiem transmisji do potomstwa, a około 4-10% przypadków stanowią mutacje de novo.
autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek, ciliopatia, cykliczny AMP, dziedziczenie autosomalne dominujące, gen DNAJB11, gen GANAB, gen PKD1, gen PKD2, kinaza białkowa A, leczenie nerkozastępcze, mutacja de novo, nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek, przewlekła choroba nerek, receptor wazopresyny, rzęska pierwotna, schyłkowa niewydolność nerek, stwardnienie guzowate, szlak Ras/Raf/ERK, szlak sygnałowy Wnt, szlak TSC-mTOR, tętniak aorty, tolwaptan, wielotorbielowatość wątroby, wypadanie zastawki mitralnej - Leksykon chorób i schorzeń
Choroba policystyczna nerek – Patofizjologia i mechanizm
Choroba policystyczna nerek (PKD) to genetyczne schorzenie charakteryzujące się powstawaniem licznych torbieli w nerkach, prowadzących do ich powiększenia i stopniowej niewydolności. Wyróżnia się dwie główne formy: autosomalnie dominującą (ADPKD) i recesywną (ARPKD). ADPKD, najczęstsza postać, związana jest z mutacjami w genach PKD1 (85% przypadków) i PKD2 (15%), kodujących polisystynę-1 i polisystynę-2, natomiast ARPKD wiąże się z mutacjami w genie PKHD1 kodującym fibrocystynę. Patogeneza opiera się na mechanizmie „dwóch uderzeń”, gdzie mutacja germinalna i somatyczna prowadzą do ogniskowego powstawania torbieli w 1-3% nefronów. Defekty w funkcji rzęski pierwotnej, organelli odpowiedzialnej za mechanosensację i sygnalizację wapniową, zaburzają szlaki sygnałowe (m.in. cAMP, mTOR, Wnt/β-katenina), co skutkuje nieprawidłową proliferacją komórek nabłonka kanalików, zwiększonym wydzielaniem płynu do światła torbieli oraz utratą polarności planarnej. Wzrost torbieli prowadzi do kompresji naczyń, niedokrwienia, aktywacji układu RAA, włóknienia i ostatecznie schyłkowej niewydolności nerek u około 50% pacjentów przed 60. rokiem życia.
antybiotyk makrolidowy, autosomalnie dominująca choroba policystyczna nerek, autosomalnie recesywna choroba policystyczna nerek, białko aktywujące GTPazę, choroba policystyczna nerek, filtracja kłębuszkowa, homeostaza wapnia, kinaza białkowa A, mutacja genu PKD1, mutacja germinalna, mutacja somatyczna, naskórkowy czynnik wzrostu, podłoże genetyczne, rzęska pierwotna, schyłkowa niewydolność nerek, szlak cAMP, szlak JAK-STAT, szlak mTOR, szlak Ras/Raf/ERK, szlak sygnałowy Wnt, układ renina-angiotensyna-aldosteron, włóknienie nerek, wydzielanie płynu - Leksykon chorób i schorzeń
Autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek – Patofizjologia i mechanizm
Autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek (ADPKD) jest genetycznie heterogenną chorobą, najczęściej spowodowaną mutacjami w genach PKD1 (85% przypadków) i PKD2 (15%). Produkty tych genów, polcystyna-1 (PC1) i polcystyna-2 (PC2), tworzą kompleks receptor-kanał jonowy w rzęskach pierwotnych komórek nabłonkowych kanalików nerkowych, regulujący homeostazę wapnia, proliferację, apoptozę i adhezję komórkową. Patogeneza opiera się na hipotezie „dwóch uderzeń” – germinalnej i somatycznej mutacji w allelach PKD1/PKD2 – oraz modelu progowym, gdzie spadek funkcjonalnych polcystyn poniżej krytycznego poziomu prowadzi do rozwoju torbieli. Zaburzenia funkcji rzęsek pierwotnych skutkują dysregulacją szlaków sygnałowych, m.in. wapniowego, cAMP, mTOR, Wnt/β-katenina i JAK-STAT, co powoduje nieprawidłową proliferację komórek nabłonkowych i zwiększoną sekrecję płynu do torbieli, napędzaną przez kanał CFTR zależny od cAMP.
ADPKD, aktywacja makrofagów, autofagia, autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek, cAMP, cytokina prozapalna, dedyferencjacja komórek, gen PKD1, gen PKD2, haploinsuficjencja, hipoteza dwóch uderzeń, homeostaza wapnia, inhibitor mTOR, kanał CFTR, kanał jonowy, mutacje genów, naskórkowy czynnik wzrostu, oktreotyd LAR, retikulum endoplazmatyczne, rzęska pierwotna, schyłkowa niewydolność nerek, szlak JAK-STAT, szlak Ras/Raf/ERK, szlak TSC-mTOR, szlak Wnt/β-katenina, tolwaptan, układ renina-angiotensyna-aldosteron