Właściwości farmakokinetyczne
Baxiren 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne apiksabanu

Apiksaban, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Baxiren (2,5 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego profil kliniczny. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem różnych populacji pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Biodostępność apiksabanu wynosi około 50% dla dawek nieprzekraczających 10 mg. Lek jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 3-4 godzinach od podania tabletki. Istotną cechą apiksabanu jest fakt, że przyjmowanie go podczas posiłku nie wpływa na parametry farmakokinetyczne AUC ani Cmax przy dawce 10 mg, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.²

W zakresie dawek do 10 mg apiksaban charakteryzuje się farmakokinetyką liniową, co oznacza, że ekspozycja na lek wzrasta proporcjonalnie do dawki. Przy większych dawkach (≥ 25 mg) obserwuje się wchłanianie ograniczone rozpuszczalnością leku i obniżoną biodostępność. Parametry farmakokinetyczne apiksabanu wykazują stosunkowo niską zmienność, z międzyosobniczym współczynnikiem zmienności wynoszącym około 20% CV i wewnątrzosobniczym współczynnikiem zmienności na poziomie około 30% CV.³

Biorównoważność różnych form podania

Przeprowadzone badania wykazały, że apiksaban może być podawany w alternatywnych formach, co może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów mających trudności z połykaniem tabletek. Po podaniu 10 mg apiksabanu w postaci dwóch rozkruszonych tabletek 5 mg w zawiesinie wodnej (30 ml), ekspozycja na lek była porównywalna z ekspozycją po przyjęciu dwóch całych tabletek. Natomiast podanie takiej samej dawki z musem jabłkowym powodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji – Cmax było niższe o 21%, a AUC o 16% w porównaniu do tabletek niepodzielonych, jednak różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.⁴

Badania wykazały również, że podanie rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg przez zgłębnik nosowo-żołądkowy w zawiesinie z 60 ml roztworu glukozy 5% (G5W) zapewnia ekspozycję porównywalną z tą obserwowaną po podaniu doustnym tabletki 5 mg. Wyniki te, biorąc pod uwagę liniowy profil farmakokinetyczny apiksabanu, można ekstrapolować również na mniejsze dawki leku.⁵

Dystrybucja

Po wchłonięciu apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%, co jest ważnym czynnikiem wpływającym na jego dystrybucję w organizmie. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów, co wskazuje na umiarkowane rozprzestrzenianie się leku w organizmie.⁶

Metabolizm i eliminacja

Apiksaban jest eliminowany z organizmu wieloma drogami. Z podanej dawki leku u ludzi około 25% jest wykrywane w postaci metabolitów, z których większość obecna jest w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu leku. Pozostałe drogi eliminacji obejmują wydalanie z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową.⁷

Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania jest relatywnie długi i wynosi około 12 godzin, co umożliwia stosowanie leku dwa razy na dobę.⁸

Biotransformacja apiksabanu odbywa się głównie poprzez O-demetylację i hydroksylację pierścienia 3-oksopiperydynylowego. W metabolizmie leku uczestniczy przede wszystkim izoenzym CYP3A4/5, a w mniejszym stopniu izoenzymy CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. W osoczu apiksaban występuje głównie w postaci niezmienionej, nie stwierdzono obecności aktywnych metabolitów we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp i BCRP (białko oporności na raka sutka).⁹

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę apiksabanu

Wiek

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się wyższe stężenia apiksabanu w osoczu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Średnie wartości AUC są wyższe o około 32%, natomiast maksymalne stężenie leku (Cmax) pozostaje bez zmian. Fakt ten należy uwzględnić przy stosowaniu apiksabanu u pacjentów geriatrycznych.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na maksymalne stężenie apiksabanu w osoczu, jednak zwiększają całkowitą ekspozycję na lek. Ekspozycja na apiksaban wzrasta wraz ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą klirensu kreatyniny. U pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek obserwuje się następujący wzrost stężenia apiksabanu w osoczu (AUC) w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek:¹¹

• Łagodne zaburzenia (klirens kreatyniny 51-80 ml/min) – wzrost o 16%
• Umiarkowane zaburzenia (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – wzrost o 29%
• Ciężkie zaburzenia (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) – wzrost o 44%

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie mają jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a jego działaniem hamującym aktywność czynnika Xa.¹²

Szczególną grupą są pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu 5 mg bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC zwiększa się o 36% w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta 2 godziny po podaniu apiksabanu zmniejsza wartość AUC o 14%, co odpowiada klirensowi dializacyjnemu wynoszącemu 18 ml/min. Z tego powodu hemodializa nie jest uznawana za skuteczny sposób usuwania apiksabanu z organizmu w przypadku przedawkowania.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach porównawczych nie stwierdzono istotnych zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice apiksabanu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami (klasa A w skali Child-Pugh: 5-6 punktów) oraz z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Child-Pugh: 7-8 punktów) wykazywali podobne parametry farmakokinetyczne jak osoby zdrowe. Również działanie przeciwkrzepliwe mierzone za pomocą aktywności anty-Xa i wartości INR było porównywalne we wszystkich grupach.¹⁴

Płeć

Płeć wpływa na ekspozycję na apiksaban – u kobiet jest ona wyższa o około 18% w porównaniu z mężczyznami. Ta różnica nie jest jednak na tyle znacząca, aby konieczne było dostosowanie dawki leku w zależności od płci pacjenta.¹⁵

Pochodzenie etniczne i rasa

Badania I fazy nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobami należącymi do różnych grup etnicznych i rasowych, w tym między osobami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej oraz czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej potwierdziły brak znaczącego wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne apiksabanu.¹⁶

Masa ciała

Masa ciała pacjenta w istotny sposób wpływa na ekspozycję na apiksaban:

• Masa ciała powyżej 120 kg wiąże się z około 30% niższą ekspozycją na lek
• Masa ciała poniżej 50 kg wiąże się z około 30% wyższą ekspozycją na lek

Powyższe wartości podano w porównaniu z pacjentami o masie ciała 65-85 kg. Różnice te należy brać pod uwagę przy stosowaniu apiksabanu u pacjentów z ekstremalnymi wartościami masy ciała. ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała 17}

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika

Związek między stężeniem apiksabanu w osoczu a jego działaniem farmakologicznym (PK/PD) badano dla szerokiego zakresu dawek (0,5-50 mg). Oceniano wpływ stężenia leku na różne punkty końcowe, takie jak działanie hamujące aktywność czynnika Xa, INR, PT i aPTT. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy, co oznacza, że działanie przeciwkrzepliwe leku jest proporcjonalne do jego stężenia w osoczu.¹⁸

Co istotne, zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów otrzymujących apiksaban była zgodna z zależnością obserwowaną u zdrowych osób, co potwierdza przewidywalność działania leku w populacji klinicznej.¹⁹