Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Apiksaban, substancja czynna leku Baxiren, podlega metabolizmowi głównie przez enzymy CYP3A4 oraz jest substratem dla białka transportującego P-glikoproteiny (P-gp). Interakcje z inhibitorami i induktorami tych szlaków metabolicznych mogą wpływać na farmakokinetykę apiksabanu, zmieniając jego stężenie w organizmie i potencjalnie modyfikując efekt terapeutyczny.^{1}

Inhibitory CYP3A4 i P-glikoproteiny

Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 i P-gp jednocześnie z apiksabanem prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia apiksabanu w osoczu. Ketokonazol (400 mg raz na dobę) powoduje dwukrotne zwiększenie średniego AUC apiksabanu i 1,6-krotne zwiększenie średniego stężenia maksymalnego (Cmax). Ze względu na to, nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów przyjmujących ogólnoustrojowo silne inhibitory CYP3A4 i P-gp, takie jak:^{2}

• Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)

Substancje będące umiarkowanymi lub słabymi inhibitorami CYP3A4 i/lub P-gp również mogą zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu, chociaż w mniejszym stopniu. Przykładowo:^{3}

• Diltiazem (360 mg raz na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, powoduje 1,4-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,3-krotne zwiększenie Cmax apiksabanu
• Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu
• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4, powoduje 1,6-krotne zwiększenie AUC i 1,3-krotne zwiększenie Cmax apiksabanu

Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z lekami, które nie są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp (np. amiodaron, flukonazol, chinidyna, werapamil), nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu.^{4}

Induktory CYP3A4 i P-glikoproteiny

Silne induktory CYP3A4 i P-gp mogą prowadzić do istotnego zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu, co potencjalnie może obniżać jego skuteczność. Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4 i P-gp, powoduje zmniejszenie średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Inne silne induktory, które mogą zmniejszać stężenie apiksabanu, to:^{5}

• Fenytoina
• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Dziurawiec

Przy stosowaniu apiksabanu w następujących wskazaniach:^{6}

• Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
• Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)
• Zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP)

Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu podczas jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i P-gp, jednak należy zachować ostrożność ze względu na możliwe zmniejszenie skuteczności leku.^{7}

W przypadku leczenia ZŻG i ZP apiksaban nie jest zalecany u pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ jego skuteczność może być znacząco zmniejszona.^{8}

Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, z wyjątkiem szczególnych sytuacji:^{9}

• Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego
• Podawanie UFH (heparyny niefrakcjonowanej) w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego
• Podawanie UFH podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg w pojedynczej dawce) i apiksabanu (5 mg w pojedynczej dawce) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa.^{10}

Jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych z apiksabanem może zwiększać ryzyko krwawienia. W badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z:^{11}

• Kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę
• Klopidogrelem w dawce 75 mg raz na dobę
• Skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę
• Prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę)

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z następującymi grupami leków, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:^{12}

• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy (ASA)
• Inhibitory receptora P2Y12 (np. klopidogrel, prasugrel, tikagrelor)

Naproksen (500 mg), będący inhibitorem P-gp, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia, natomiast nie zaobserwowano zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia.^{13}

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (np. antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) lub lekami trombolitycznymi ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.^{14}

Inne interakcje lekowe

Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych przy jednoczesnym podawaniu apiksabanu z:^{15}

• Atenololem – jednoczesne podawanie apiksabanu (10 mg) z atenololem (100 mg) nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe niż po podaniu samego apiksabanu.^{16}
• Famotydyną – jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu.^{17}

Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze

W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stężenia osiąganego w osoczu pacjentów, nie wykazywał istotnego hamującego wpływu na aktywność większości cytochromów P450:^{19}

Badania u zdrowych ochotników wykazały, że apiksaban nie wpływa istotnie na farmakokinetykę:^{20}

• Digoksyny (0,25 mg raz na dobę) – substrat P-gp – jednoczesne podawanie apiksabanu (20 mg raz na dobę) nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny.^{21}
• Naproksenu (500 mg) – jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) nie wywierało wpływu na AUC ani Cmax naproksenu.^{22}
• Atenololu (100 mg) – jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.^{23}

Interakcje z alkoholem

Nie ma bezpośrednich badań oceniających interakcje apiksabanu z alkoholem. Jednakże, ze względu na właściwości farmakologiczne apiksabanu jako leku przeciwzakrzepowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu, ponieważ może to zwiększać ryzyko krwawienia z następujących powodów:

• Alkohol może wykazywać działanie przeciwpłytkowe, hamując agregację płytek krwi
• Regularne spożywanie alkoholu może wpływać na enzymy wątrobowe biorące udział w metabolizmie apiksabanu
• Alkohol może zwiększać ryzyko urazów, które przy stosowaniu leku przeciwzakrzepowego mogą prowadzić do poważniejszych krwawień
• Ostra intoksykacja alkoholowa może zaburzać przestrzeganie schematu dawkowania leku przez pacjenta

Należy poinformować pacjentów o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu apiksabanu i spożywaniu alkoholu. Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii apiksabanem.

Tabela interakcji

Wpływ węgla aktywowanego

Warto zaznaczyć, że podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban. Jest to szczególnie istotne przy postępowaniu w przypadku przedawkowania apiksabanu.^{24}