Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z ryzykiem krwawienia

Pacjenci leczeni apiksabanem powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów krwawienia. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w stanach klinicznych przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwotocznym. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy natychmiast przerwać podawanie apiksabanu. ¹

Chociaż rutynowa kontrola ekspozycji na apiksaban nie jest wymagana, w wyjątkowych sytuacjach klinicznych (np. przedawkowanie, pilny zabieg chirurgiczny) kalibrowany ilościowy test anty-Xa może okazać się pomocny w podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Warto podkreślić, że dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciwko czynnikowi Xa. ²

Interakcje z lekami wpływającymi na hemostazę

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane ze względu na podwyższone ryzyko krwawienia. Należy również zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania apiksabanu z następującymi grupami leków: ³

• Lekami przeciwpłytkowymi – terapia skojarzona zwiększa ryzyko krwawienia ⁴
• Selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) ⁵
• Niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym kwasem acetylosalicylowym (ASA) ⁶

Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi. ⁷

Szczególne zalecenia u pacjentów z migotaniem przedsionków

U pacjentów z migotaniem przedsionków wymagających leczenia przeciwpłytkowego należy przeprowadzić dokładną ocenę potencjalnych korzyści i zagrożeń przed włączeniem terapii skojarzonej z apiksabanem. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) z apiksabanem u pacjentów z migotaniem przedsionków znacząco zwiększało ryzyko dużego krwawienia z 1,8% do 3,4% w skali roku. ⁸

U pacjentów z migotaniem przedsionków i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) wykazano, że jednoczesne podawanie ASA z apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia według kryteriów ISTH (Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepicy i Hemostazy) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku. ⁹

U pacjentów po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, z licznymi chorobami współistniejącymi, otrzymujących ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia dużego krwawienia przy jednoczesnym podawaniu apiksabanu (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku). ¹⁰

Stosowanie apiksabanu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z ostrym udarem niedokrwiennym

Doświadczenie ze stosowaniem produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban jest bardzo ograniczone. ¹¹

Pacjenci z protezami zastawek serca

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, zarówno z migotaniem przedsionków, jak i bez. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów. ¹²

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym, szczególnie u osób z trzema pozytywnymi wynikami badań (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I). W tej grupie pacjentów leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większym ryzykiem nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. ¹³

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową są narażeni na podwyższone ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i krwawień. Przy rozważaniu stosowania apiksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) lub zatorowości płucnej (ZP) u pacjentów onkologicznych należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. ¹⁴

Pacjenci z zatorowością płucną i niestabilnością hemodynamiczną

Apiksaban nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej. Bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone. ¹⁵

Postępowanie w okresie okołooperacyjnym

Zabiegi chirurgiczne i inne procedury inwazyjne

Apiksaban należy odstawić przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi lub procedurami inwazyjnymi według następujących zasad: ¹⁶

• Co najmniej 48 godzin przed zabiegiem obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia, włączając sytuacje, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub gdy ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne
• Co najmniej 24 godziny przed zabiegiem obarczonym niskim ryzykiem krwawienia lub procedurą, w której spodziewane krwawienie będzie minimalne, wystąpi w bezpiecznej lokalizacji lub będzie łatwe do opanowania

W przypadku konieczności przeprowadzenia pilnego zabiegu należy zachować szczególną ostrożność, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Konieczne jest rozważenie stosunku ryzyka krwawienia do pilności zabiegu. ¹⁷

Leczenie apiksabanem należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub chirurgicznym, jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna i została osiągnięta odpowiednia hemostaza. ¹⁸

U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem. ¹⁹

Tymczasowe przerwanie leczenia

Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji lub zabiegów inwazyjnych zwiększa ryzyko zakrzepicy u pacjenta. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania terapii apiksabanem, leczenie należy wznowić jak najszybciej. ²⁰

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Pacjenci otrzymujący apiksaban poddawani znieczuleniu centralnemu (podpajęczynówkowemu/zewnątrzoponowemu) lub nakłuciu podpajęczynówkowemu/zewnątrzoponowemu są narażeni na ryzyko powstania krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to może być zwiększone przez:

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego
• Jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na hemostazę
• Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe

Pacjentów należy regularnie kontrolować pod kątem objawów neurologicznych sugerujących krwiak (np. drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń funkcji jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia takich objawów konieczne jest pilne rozpoznanie i leczenie. ²¹

Przed zastosowaniem znieczulenia centralnego lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe oraz u tych, którzy mają otrzymać takie leczenie w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. ²²

W przypadku pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym należy przestrzegać następujących zaleceń: ²³

• Między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 × okres półtrwania leku)
• Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę leku
• Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika

Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. ²⁴

Z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania apiksabanu w przypadkach blokady centralnej, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności. ²⁵

Stosowanie apiksabanu u pacjentów ze szczególnymi czynnikami ryzyka

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka krwawienia. W tej grupie pacjentów należy zachować szczególną ostrożność w następujących wskazaniach: ²⁶

• Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
• Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG)
• Leczenie zatorowości płucnej (ZP)
• Zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP

W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu (2,5 mg dwa razy na dobę) u następujących grup pacjentów: ²⁷

• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min)
• Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z:
  • wiekiem ≥ 80 lat lub
  • masą ciała ≤ 60 kg

Apiksaban nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min oraz u pacjentów dializowanych z uwagi na brak doświadczenia klinicznego w tych grupach. ²⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia krwawienia może być zwiększone. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w tej grupie wiekowej ze względu na potencjalnie większe ryzyko krwawienia. ²⁹

Pacjenci z niską masą ciała

U pacjentów z masą ciała < 60 kg ryzyko krwawienia może być podwyższone. ³⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. ³¹

Produkt Baxiren nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. ³²

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności. ³³

Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 × GGN) lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 × GGN zostali wyłączeni z badań klinicznych. W tej grupie pacjentów apiksaban należy stosować ostrożnie. Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania oceniające czynność wątroby. ^{Interakcje z innymi lekami}

Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp)

Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp, takimi jak: ³⁵

• Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)

Powyższe leki mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie lub więcej, szczególnie w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję, takich jak ciężkie zaburzenia czynności nerek. ³⁶

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50%. ³⁷

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp powodowało zmniejszenie skuteczności leczenia oraz zwiększone ryzyko krwawień w porównaniu do monoterapii apiksabanem. ³⁸

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym: ³⁹

• Apiksaban należy stosować z ostrożnością w:
  • Zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
  • Zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)
  • Zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP
• Apiksabanu nie należy stosować w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjenci po operacyjnym leczeniu złamania szyjki kości udowej

Apiksabanu nie zaleca się u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej ze względu na brak badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo leku w tej grupie pacjentów. ⁴⁰

Wpływ na parametry laboratoryjne

Apiksaban wpływa na wyniki badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), zgodnie z mechanizmem działania leku. Zmiany obserwowane po zastosowaniu dawek terapeutycznych są jednak niewielkie i charakteryzują się dużą zmiennością międzyosobniczą. ⁴¹

Informacje o substancjach pomocniczych

Baxiren zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. ⁴²

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”. ⁴³