Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Kompleksowa ocena przedklinicznych danych dotyczących atomoksetyny, substancji czynnej leku Auroxetyn (dostępnej w dawkach 10 mg, 18 mg, 25 mg i 40 mg w postaci kapsułek twardych), dostarczyła istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania atomoksetyny.¹

Konwencjonalne badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Standardowe badania farmakologiczne bezpieczeństwa atomoksetyny, obejmujące ocenę wpływu substancji na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy oraz ośrodkowy układ nerwowy, nie wykazały niepokojących sygnałów bezpieczeństwa. W badaniach tych atomoksetyna nie wykazała szczególnych zagrożeń dla ludzi, co stanowi istotną podstawę dla pozytywnej oceny bezpieczeństwa leku.²

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnych efektów toksycznych, które wskazywałyby na szczególne zagrożenie dla ludzi. Należy jednak zwrócić uwagę, że maksymalne tolerowane dawki leku stosowane u zwierząt doświadczalnych powodowały ekspozycję na atomoksetynę zbliżoną lub nieznacznie większą niż u osób wolno metabolizujących lek z udziałem enzymu CYP2D6, którym podawano maksymalną zalecaną dawkę dobową. Różnice te wynikają z odmienności metabolicznych między gatunkami oraz ze zmniejszenia dawki spowodowanej odpowiedzią kliniczną lub nasiloną odpowiedzią farmakologiczną u badanych zwierząt.³

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone badania genotoksyczności atomoksetyny nie wykazały potencjału mutagennego ani genotoksycznego. Jest to istotny aspekt bezpieczeństwa stosowania leku, ponieważ brak działania genotoksycznego znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia odległych efektów niepożądanych związanych z uszkodzeniem materiału genetycznego.⁴

Badania karcynogenności

W badaniach oceniających potencjał karcynogenny atomoksetyny nie wykazano działania rakotwórczego substancji. Ta obserwacja ma kluczowe znaczenie dla długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku, zwłaszcza w kontekście przewlekłej terapii.⁵

Wpływ na rozwój i rozmnażanie

Badania na młodych szczurach

Przeprowadzone badania na młodych szczurach miały na celu ocenę wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. W badaniach tych zaobserwowano:⁶

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy we wszystkich badanych grupach dawkowania
• Opóźnienie oddzielania się napletka przy dawkach równych lub wyższych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę
• Nieznaczne zmniejszenie masy najądrza przy dawkach równych lub wyższych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę
• Redukcję liczby plemników przy dawkach równych lub wyższych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę

Co istotne, pomimo powyższych obserwacji, nie odnotowano negatywnego wpływu atomoksetyny na płodność ani zdolność do rozmnażania się badanych zwierząt. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone i wymaga dalszej oceny.⁷

Badania teratogenności u królików

W ramach oceny potencjalnego działania teratogennego, ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach sięgających 100 mg/kg masy ciała na dobę przez cały okres organogenezy. Rezultaty tych badań wykazały:⁸

• Zmniejszenie liczby żywych płodów – zaobserwowane w jednym z trzech przeprowadzonych badań przy dawce 100 mg/kg/dobę
• Wzrost wczesnej resorpcji – zaobserwowany przy najwyższej badanej dawce
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej – przy dawce 100 mg/kg/dobę
• Przypadki braku tętnicy podobojczykowej – przy najwyższej dawce testowej

Ważne jest zaznaczenie, że wymienione efekty zaobserwowano po zastosowaniu dawek, które wywoływały nieznaczną toksyczność u samic królików. Ponadto, częstość występowania tych zaburzeń mieściła się w zakresie wartości kontrolnych odnotowywanych w tego typu badaniach. Dawka 30 mg/kg masy ciała na dobę nie wywoływała żadnych z wymienionych działań niepożądanych.⁹

Porównanie ekspozycji u zwierząt i ludzi

Przeprowadzono analizę porównawczą ekspozycji na atomoksetynę u królików i ludzi. Pole pod krzywą (AUC) niezwiązanej atomoksetyny u królików otrzymujących dawkę 100 mg/kg masy ciała na dobę było:¹⁰

• Około 3,3 razy większe u królików w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących atomoksetynę z udziałem enzymu CYP2D6, którym podawano maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała
• Około 0,4 razy większe (czyli mniejsze) u królików w porównaniu do osób wolno metabolizujących atomoksetynę z udziałem enzymu CYP2D6, stosujących maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała

Ta analiza porównawcza wskazuje na istotne różnice w ekspozycji na atomoksetynę w zależności od profilu metabolicznego, co może mieć znaczenie kliniczne przy ocenie bezpieczeństwa leku u różnych grup pacjentów. Należy podkreślić, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich znaczenie dla człowieka wymaga dalszej weryfikacji.¹¹

Całościowa ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Kompleksowa analiza danych przedklinicznych dotyczących atomoksetyny, substancji czynnej leku Auroxetyn, obejmująca standardowe badania farmakologiczne bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę potencjału genotoksycznego i karcynogennego oraz wpływu na rozmnażanie i rozwój, nie wykazała istotnych zagrożeń dla ludzi. Obserwowane efekty w badaniach na młodych szczurach i ciężarnych królikach wystąpiły przy ekspozycjach przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi lub mieściły się w zakresie wartości kontrolnych. Interpretacja niektórych wyników wymaga ostrożności ze względu na międzygatunkowe różnice w metabolizmie atomoksetyny oraz niejednoznaczne rezultaty części badań.¹²