Właściwości farmakodynamiczne leku Auroxetyn

Atomoksetyna, substancja czynna leku Auroxetyn, należy do grupy farmakoterapeutycznej środków psychoanaleptycznych, ośrodkowo działających sympatykomimetyków (kod ATC: N06BA09). Lek stosowany jest w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) zarówno u dzieci, młodzieży, jak i osób dorosłych. ¹

Mechanizm działania atomoksetyny

Atomoksetyna jest wysoce selektywnym i silnym inhibitorem presynaptycznego transportera noradrenaliny. Podstawowy mechanizm działania nie obejmuje bezpośredniego wpływu na nośniki serotoniny czy dopaminy. Charakteryzuje się minimalnym powinowactwem do innych receptorów noradrenergicznych oraz innych transporterów czy receptorów neuroprzekaźników. ²

W procesie metabolizmu atomoksetyny powstają dwa główne metabolity oksydacji:

• 4-hydroksyatomoksetyna – wykazuje takie samo działanie inhibicyjne na nośnik noradrenaliny jak związek macierzysty, a dodatkowo posiada pewną aktywność hamującą wobec transportera serotoniny. Jednak wpływ na ten transporter jest prawdopodobnie minimalny ze względu na dalszy metabolizm i znacznie mniejsze stężenie w osoczu (1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących i 0,1% u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6).
• N-desmetyloatomoksetyna – charakteryzuje się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną niż atomoksetyna. W stanie równowagi występuje w osoczu w mniejszych stężeniach u osób intensywnie metabolizujących oraz w stężeniach porównywalnych do leku macierzystego u osób wolno metabolizujących.

³

Warto podkreślić, że atomoksetyna nie jest środkiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, dotyczącym możliwości nadużywania leku u dorosłych, atomoksetyna nie wykazywała właściwości stymulujących ani euforyzujących. ⁴

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu ADHD u dzieci i młodzieży została potwierdzona w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem ponad 5000 pacjentów. W sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od sześciu do dziewięciu tygodni, wykazano istotną statystycznie przewagę atomoksetyny nad placebo w łagodzeniu objawów ADHD. ⁵

Skuteczność w leczeniu podtrzymującym została potwierdzona w rocznym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym głównie w Europie, z udziałem ponad 400 dzieci i nastolatków. Badanie składało się z około 3-miesięcznego leczenia otwartego, a następnie 9-miesięcznego leczenia podtrzymującego kontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Nawrót choroby po roku wystąpił u 18,7% pacjentów przyjmujących atomoksetynę i 31,4% pacjentów otrzymujących placebo. Po roku leczenia atomoksetyną pacjenci, którzy kontynuowali terapię przez kolejne 6 miesięcy, rzadziej doświadczali nawrotu lub częściowego nawrotu objawów (2%) w porównaniu z pacjentami, którzy przerwali przyjmowanie aktywnego leku i otrzymywali placebo (12%). ⁶ W związku z tym u dzieci i młodzieży zaleca się okresową ocenę korzyści leczenia podczas długotrwałej terapii. ⁷

Atomoksetyna wykazała skuteczność zarówno w schemacie dawkowania jednokrotnego w ciągu doby, jak i w dawce podzielonej podawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Podawanie atomoksetyny raz na dobę wywoływało istotnie statystycznie większą redukcję objawów ADHD w porównaniu z placebo, zarówno w ocenie nauczycieli, jak i rodziców. ⁸

W randomizowanym, 6-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych, porównującym atomoksetynę z metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży, wykazano wyższy odsetek odpowiedzi dla metylofenidatu (56,4%) w porównaniu z atomoksetyną (44,6%) i placebo (23,5%). Wykazano statystyczną przewagę zarówno atomoksetyny, jak i metylofenidatu nad placebo, a także statystyczną przewagę metylofenidatu nad atomoksetyną (p=0,016). Warto jednak zaznaczyć, że w badaniu tym wykluczono pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących. ⁹

Skuteczność kliniczna u osób dorosłych

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu ADHD u osób dorosłych została potwierdzona w badaniach z udziałem ponad 4800 pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne ADHD według DSM-IV. Wykazano krótkoterminową skuteczność leku w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, trwających od dziesięciu do szesnastu tygodni. ¹⁰

W każdym z tych sześciu badań atomoksetyna wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo w łagodzeniu przedmiotowych i podmiotowych objawów ADHD. U pacjentów leczonych atomoksetyną w punkcie końcowym odnotowano statystycznie istotnie większą poprawę wyników w skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (CGI-S) we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych, a także statystycznie istotnie większą poprawę funkcjonowania związanego z ADHD we wszystkich 3 badaniach, w których ten parametr był oceniany. ¹¹

Skuteczność długoterminową atomoksetyny potwierdzono w dwóch trwających sześć miesięcy badaniach kontrolowanych placebo, jednak nie wykazano jej w trzecim badaniu. ¹²

Objaśnienia: AAQoL (Adult ADHD Quality of Life Total Score) = całościowa skala oceny jakości życia u dorosłych z ADHD; ATX = atomoksetyna; CGI-S (Clinical Global Impression of Severity) = skala ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby; PBO = placebo

Wyniki analiz czułości metodą ekstrapolacji obserwacji wyjściowej u pacjentów, u których nie wykonano żadnych pomiarów po punkcie wyjściowym, odpowiadały wynikom przedstawionym w powyższej tabeli. ¹³

W analizach odpowiedzi znaczącej klinicznie przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych definicji „a priori” i „post hoc” we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych i w obydwu zakończonych pomyślnie badaniach długoterminowych, u pacjentów leczonych atomoksetyną wskaźniki odpowiedzi były zawsze statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów przyjmujących placebo. ¹⁴

Specjalne grupy pacjentów

W dwóch badaniach krótkoterminowych, w których uczestniczyli pacjenci z ADHD i współistniejącymi zaburzeniami, atomoksetyna wykazała skuteczność w łagodzeniu objawów ADHD:

• U pacjentów ze współistniejącą chorobą alkoholową atomoksetyna łagodziła objawy ADHD, przy czym nie wykazano różnic między atomoksetyną a placebo pod względem wpływu na zachowania związane ze spożywaniem alkoholu.
• U pacjentów ze współistniejącymi społecznymi zaburzeniami lękowymi (fobią społeczną) atomoksetyna skutecznie łagodziła objawy ADHD i, co istotne, nie spowodowała nasilenia współistniejącego lęku.

¹⁵

Utrzymywanie się odpowiedzi terapeutycznej

Skuteczność atomoksetyny w utrzymywaniu odpowiedzi wykazano w badaniu, w którym pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi znaczącej klinicznie po 24-tygodniowym okresie aktywnego leczenia randomizowano do grup przyjmujących przez kolejne 6 miesięcy atomoksetynę lub placebo metodą podwójnie ślepej próby. Pod koniec 6-miesięcznego okresu leczenia podtrzymującego większy odsetek pacjentów leczonych atomoksetyną (64,3%) niż pacjentów przyjmujących placebo (50,0%) spełnił kryteria utrzymania odpowiedzi znaczącej klinicznie (p=0,001). ¹⁶

Ponadto, na podstawie mniejszej średniej zmiany wyniku uzyskanego w całościowej skali oceny jakości życia u dorosłych z ADHD (AAQoL) w odstępie 3 miesięcy (p=0,003) i 6 miesięcy (p=0,002) wykazano, że u pacjentów leczonych atomoksetyną stan prawidłowego funkcjonowania utrzymuje się statystycznie istotnie dłużej niż u pacjentów przyjmujących placebo. ¹⁷

Bezpieczeństwo kardiologiczne

W celu oceny wpływu atomoksetyny na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono dokładną analizę odstępu QT/QTc u zdrowych dorosłych osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6, które przyjmowały atomoksetynę w dawkach do 60 mg dwa razy na dobę. Wykazano, że po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia, wpływ atomoksetyny na długość odstępu QTc nie różnił się znacząco od wpływu placebo. Jedynie po osiągnięciu zwiększonego stężenia atomoksetyny zaobserwowano niewielkie wydłużenie odstępu QTc. ¹⁸