Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Klopidogrel, jako substancja aktywna preparatu Areplex, wchodzi w interakcje z wieloma grupami leków, co może mieć istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te wynikają głównie z mechanizmu działania klopidogrelu jako leku przeciwpłytkowego oraz z jego metabolizmu przy udziale izoenzymów cytochromu P450, szczególnie CYP2C19.¹

Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z lekami wpływającymi na hemostazę zwiększa ryzyko krwawień poprzez potencjalny efekt addycyjny. Podczas takiej terapii skojarzonej należy zachować szczególną ostrożność, monitorując pacjenta pod kątem ewentualnych powikłań krwotocznych.²

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Warfaryna i inne doustne antykoagulanty nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z klopidogrelem ze względu na zwiększone ryzyko krwawień. Mimo że klopidogrel w dawce 75 mg/dobę nie wpływa na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość wskaźnika INR u pacjentów długotrwale leczonych warfaryną, jednoczesne stosowanie obu leków istotnie zwiększa ryzyko krwawienia z powodu ich niezależnego wpływu na hemostazę.³

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa

Leczenie skojarzone klopidogrelem i inhibitorami glikoprotein IIb/IIIa wymaga zachowania ostrożności ze względu na możliwość nasilenia działania przeciwpłytkowego i zwiększenia ryzyka krwawień.⁴

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

Między klopidogrelem a kwasem acetylosalicylowym występuje interakcja farmakodynamiczna. ASA nie modyfikuje hamowania agregacji płytek indukowanej ADP przez klopidogrel, natomiast klopidogrel nasila działanie ASA na agregację płytek indukowaną kolagenem. Jednoczesne stosowanie ASA w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało istotnie wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przez klopidogrel. Interakcja między tymi lekami może jednak prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia, dlatego ich jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności.⁵

Heparyna

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u zdrowych osób stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednocześnie podawanie heparyny nie wpływało na hamowanie agregacji płytek przez klopidogrel. Możliwa jest jednak interakcja farmakodynamiczna między tymi lekami, która może zwiększać ryzyko krwawienia, dlatego jednoczesne stosowanie klopidogrelu i heparyny wymaga zachowania ostrożności.⁶

Leki trombolityczne

Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, leków trombolitycznych (swoistych lub nieswoistych dla fibryny) i heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była zbliżona do obserwowanej po jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA.⁷

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększa utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Ze względu na brak badań interakcji z innymi NLPZ, nie jest jasne, czy podobne ryzyko dotyczy wszystkich leków z tej grupy. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów COX-2, z klopidogrelem.⁸

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny wpływają na aktywację płytek krwi i mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania SSRI i klopidogrelu, monitorując pacjenta pod kątem potencjalnych objawów krwawienia.⁹

Interakcje związane z CYP2C19

Induktory CYP2C19

Klopidogrel jest metabolizowany do aktywnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19. Jednoczesne stosowanie leków indukujących aktywność tego enzymu może zwiększać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Przykładowo, ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz nasilenie hamowania agregacji płytek, co może szczególnie zwiększać ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 z klopidogrelem.¹⁰

Inhibitory CYP2C19

Ze względu na to, że klopidogrel jest metabolizowany do aktywnego metabolitu przy udziale izoenzymu CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu, co potencjalnie osłabia jego działanie przeciwpłytkowe. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 z klopidogrelem.¹¹

Do produktów leczniczych, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 zalicza się między innymi: omeprazol, ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz.¹²

Inhibitory pompy protonowej (PPI)

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje klopidogrelu z inhibitorami pompy protonowej:

• Omeprazol i ezomeprazol – omeprazol podawany w dawce 80 mg na dobę, jednocześnie z klopidogrelem lub w odstępie 12 godzin, zmniejsza ekspozycję na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek ten wiąże się ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca). Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania omeprazolu i ezomeprazolu z klopidogrelem.¹³
• Pantoprazol i lanzoprazol – pantoprazol w mniejszym stopniu zmniejsza ekspozycję na metabolit klopidogrelu. Stężenie czynnego metabolitu podczas stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę było mniejsze o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca), co wiązało się ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek odpowiednio o 15% i 11%. Wyniki te wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.¹⁴
• Leki blokujące receptory H2 i leki zobojętniające – brak danych wskazujących, aby te grupy leków wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.¹⁵

Wzmocniona terapia przeciwretrowirusowa (ART)

Pacjenci z zakażeniem HIV leczeni wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART) znajdują się w grupie wysokiego ryzyka zdarzeń naczyniowych. U pacjentów otrzymujących rytonawir lub kobicystat obserwowano znaczne zmniejszenie hamowania aktywności płytek krwi przez klopidogrel. Zgłaszano przypadki pacjentów z HIV leczonych terapią ART wzmocnioną rytonawirem, u których dochodziło do ponownego zamknięcia naczynia po jego udrożnieniu lub zdarzeń zakrzepowych mimo stosowania dawki nasycającej klopidogrelu. Z uwagi na możliwe zmniejszenie skuteczności klopidogrelu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tego leku u pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi.¹⁶

Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8

Klopidogrel wykazuje zdolność zwiększania narażenia na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że wzrost narażenia na repaglinid związany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8, takich jak repaglinid czy paklitaksel.¹⁷

Opioidy

Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów opioidowych może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Znaczenie kliniczne tych badań nie jest w pełni poznane. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych należy rozważyć zastosowanie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego.¹⁸

Statyny

Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na rozuwastatynę u pacjentów. Po podaniu dawki 300 mg klopidogrelu ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się 2-krotnie (AUC) i 1,3-krotnie (Cmax). Natomiast po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu ekspozycja zwiększa się 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na Cmax.¹⁹

Inne interakcje

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających potencjalne interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne między klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi lekami. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym podawaniu klopidogrelu z:

• Atenololem
• Nifedypiną
• Atenololem i nifedypiną stosowanymi łącznie
• Fenobarbitalem
• Estrogenem
• Digoksyną
• Teofiliną
• Lekami zobojętniającymi sok żołądkowy

Leki te nie wpływały znacząco na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu ani na jego farmakokinetykę.²⁰

Wyniki badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9, mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.²¹

W badaniach klinicznych z klopidogrelem pacjenci otrzymywali różnorodne jednocześnie podawane leki, w tym diuretyki, beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), antagonistów wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagonistów GPIIb/IIIa, bez klinicznie istotnych niepożądanych interakcji.²²

Interakcje klopidogrelu z alkoholem

Alkohol etylowy może nasilać działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu poprzez synergistyczny wpływ na hemostazę. Spożywanie napojów alkoholowych podczas leczenia klopidogrelem może zwiększać ryzyko krwawień, szczególnie z przewodu pokarmowego, ze względu na:

• Drażniące działanie alkoholu na błonę śluzową żołądka, co może prowadzić do jej uszkodzenia
• Przedłużenie czasu krwawienia związane z zahamowaniem agregacji płytek krwi zarówno przez klopidogrel, jak i przez alkohol
• Możliwe interakcje na poziomie metabolizmu wątrobowego, gdyż zarówno klopidogrel, jak i alkohol podlegają przemianom przy udziale enzymów cytochromu P450

Należy zalecić pacjentom przyjmującym klopidogrel unikanie lub znaczne ograniczenie spożywania alkoholu, zwłaszcza w okresach zwiększonego ryzyka krwawień (np. przed zabiegami inwazyjnymi) lub u osób z uprzednio stwierdzonymi chorobami zwiększającymi ryzyko krwawień (np. chorobą wrzodową).

Tabela interakcji klopidogrelu z innymi lekami