Właściwości farmakodynamiczne

Klopidogrel, substancja czynna leku Areplex 75 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów agregacji płytek z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01 AC04). Jego działanie antyagregacyjne polega na hamowaniu łączenia się płytek krwi, co zapobiega tworzeniu się zakrzepów w naczyniach krwionośnych.¹

Mechanizm działania

Klopidogrel jest prolekiem wymagającym metabolicznej aktywacji przez układ enzymatyczny cytochromu CYP450. Jego aktywny metabolit działa poprzez selektywne hamowanie wiązania difosforanu adenozyny (ADP) z receptorem płytkowym P2Y12. Ten mechanizm blokuje dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa zależną od ADP, co w konsekwencji hamuje agregację płytek krwi.²

Modyfikacja receptora płytkowego ma charakter nieodwracalny, co oznacza, że płytki krwi poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez cały okres swojego życia, czyli około 7-10 dni. Normalna czynność płytek krwi powraca dopiero wraz z tworzeniem się nowych płytek.³

Oprócz hamowania agregacji indukowanej przez ADP, klopidogrel hamuje również agregację płytek wywoływaną przez innych agonistów poprzez blokowanie wzmożonej aktywacji płytek pod wpływem uwolnionego ADP.⁴

Warto podkreślić, że skuteczność klopidogrelu może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów. Wynika to z polimorfizmu enzymów cytochromu P450 biorących udział w przekształcaniu proleku do aktywnego metabolitu lub z interakcji z innymi lekami hamującymi aktywność tych enzymów.⁵

Działanie farmakodynamiczne

Podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę prowadzi do znaczącego zahamowania agregacji płytek indukowanej przez ADP już od pierwszego dnia leczenia. Efekt ten narasta stopniowo, osiągając stan równowagi między 3. a 7. dniem terapii. W stanie równowagi dynamicznej średni poziom hamowania agregacji płytek wynosi od 40% do 60%.⁶

Po zakończeniu leczenia, zarówno agregacja płytek, jak i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zwykle w ciągu 5 dni od odstawienia leku.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu zostały udokumentowane w pięciu dużych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Łącznie badania te objęły ponad 88 000 pacjentów:⁸

• CAPRIE – porównanie klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA)
• CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A – porównanie klopidogrelu z placebo, przy czym oba leki podawano w skojarzeniu z ASA i innym standardowym leczeniem

Badanie CAPRIE

Badanie CAPRIE objęło 19 185 pacjentów z objawową zakrzepicą w przebiegu miażdżycy, która manifestowała się jako:<sup data-drug="Areplex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (9

• świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni)
• świeży udar niedokrwienny (między 7 dniami a 6 miesiącami)
• rozpoznana choroba tętnic obwodowych (PAD)

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: otrzymującej klopidogrel w dawce 75 mg/dobę lub ASA w dawce 325 mg/dobę. Okres obserwacji wynosił od 1 do 3 lat.¹⁰

Wyniki badania wykazały, że klopidogrel w porównaniu z ASA znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie typu ITT (intention-to-treat) zaobserwowano 939 incydentów w grupie klopidogrelu i 1020 incydentów w grupie ASA, co oznacza względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 8,7% (95% CI: 0,2-16,4; p=0,045). W praktyce przekłada się to na ochronę 10 dodatkowych pacjentów na 1000 leczonych przez 2 lata przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwiennego.¹¹

Analiza podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do badania wykazała, że największą korzyść z leczenia klopidogrelem (RRR = 23,7%; CI: 8,9-36,2; p=0,003) odnieśli pacjenci z chorobą tętnic obwodowych (PAD), szczególnie ci, którzy mieli również zawał mięśnia sercowego w wywiadzie. Mniejszą korzyść, nieróżniącą się istotnie od ASA, obserwowano u pacjentów po udarze mózgu (RRR = 7,3%; CI: -5,7-18,7; p=0,258). Natomiast u pacjentów włączonych do badania z powodu świeżego zawału mięśnia sercowego klopidogrel wykazał liczbowo gorszy, choć nieistotny statystycznie efekt w porównaniu z ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5-11,7; p=0,639).¹²

Analiza uwzględniająca wiek pacjentów sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u osób powyżej 75 lat była mniejsza niż u pacjentów ≤75 lat.¹³

Badanie CURE

Badanie CURE objęło 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q). Do badania kwalifikowano pacjentów prezentujących w ciągu 24 godzin początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawy sugerujące niedokrwienie. Warunkiem włączenia były zmiany w EKG wskazujące na nowe niedokrwienie lub podwyższony poziom enzymów sercowych bądź troponiny I lub T, co najmniej dwukrotnie przekraczający górną granicę normy.¹⁴

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg na dobę, n=6259) lub placebo (n=6303). Wszyscy pacjenci otrzymywali także ASA (75-325 mg raz na dobę) i inne standardowe leczenie. Czas terapii wynosił do 1 roku.¹⁵

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar) wystąpił u 582 pacjentów (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i u 719 pacjentów (11,4%) w grupie placebo. Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 20% (95% CI: 10-28%; p=0,00009) w grupie leczonej klopidogrelem.¹⁶

Wielkość redukcji ryzyka różniła się w zależności od zastosowanego leczenia:¹⁷

• 17% – pacjenci leczeni zachowawczo
• 29% – pacjenci poddani przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (PTCA) z lub bez stentu
• 10% – pacjenci poddani operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (CABG)

Analiza w przedziałach czasowych wykazała, że korzyść z leczenia klopidogrelem była największa w pierwszych miesiącach terapii, a następnie zmniejszała się:¹⁸

• 0-1 miesiąc: RRR 22% (CI: 8,6-33,4)
• 1-3 miesiące: RRR 32% (CI: 12,8-46,4)
• 3-6 miesięcy: RRR 4% (CI: -26,9-26,7)
• 6-9 miesięcy: RRR 6% (CI: -33,5-34,3)
• 9-12 miesięcy: RRR 14% (CI: -31,6-44,2)

Po upływie 3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała się dalej, podczas gdy ryzyko krwawienia utrzymywało się na stałym poziomie.¹⁹

Stosowanie klopidogrelu w badaniu CURE wiązało się ze zmniejszoną potrzebą stosowania leków trombolitycznych (RRR = 43,3%; CI: 24,3-57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5-28,3%).²⁰

Rozszerzony punkt końcowy, obejmujący oprócz pierwotnych składowych także oporne na leczenie niedokrwienie, wystąpił u 1035 pacjentów (16,5%) w grupie klopidogrelu i 1187 pacjentów (18,8%) w grupie placebo, co oznacza RRR o 14% (95% CI: 6-21%, p=0,0005).²¹

Głównym składnikiem, który przyczynił się do tej korzyści, było statystycznie istotne zmniejszenie częstości zawałów mięśnia sercowego – 287 (4,6%) w grupie klopidogrelu vs 363 (5,8%) w grupie placebo. Nie zaobserwowano wpływu na częstość rehospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.²²

Szczególnie interesująca jest analiza podgrupy 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE). W tej grupie stwierdzono znamienne RRR wynoszące 26,2% na korzyść klopidogrelu w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu). Zaobserwowano także istotne zmniejszenie ryzyka względnego (o 23,9%) dla drugiego złożonego punktu końcowego, obejmującego dodatkowo niedokrwienie oporne na leczenie.²³

Korzystny profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów był zgodny z wynikami uzyskanymi w całym badaniu.²⁴

Korzyści obserwowane podczas stosowania klopidogrelu nie zależały od innych równoczesnych terapii układu sercowo-naczyniowego, zarówno doraźnych, jak i długotrwałych (takich jak heparyna, heparyna drobnocząsteczkowa, antagoniści GPIIb/IIIa, leki obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityki i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu była również niezależna od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę).²⁵

Badania CLARITY i COMMIT

Skuteczność i bezpieczeństwo klopidogrelu u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo: CLARITY i COMMIT.²⁶

Badanie CLARITY objęło 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg/dobę, n=1752) lub placebo (n=1739) w skojarzeniu z ASA (150-325 mg jako dawka nasycająca, następnie 75-162 mg/dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli było to wskazane, heparyną. Obserwacja trwała 30 dni.²⁷

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował wystąpienie zamknięcia tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon, lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala.²⁸

Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 15% pacjentów w grupie klopidogrelu oraz u 21,7% pacjentów w grupie placebo, co oznacza bezwzględne zmniejszenie o 6,7% i względne zmniejszenie o 36% ryzyka na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24-47%; p<0,001). Efekt ten był związany głównie ze zmniejszeniem częstości występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem.<sup data-drug="Areplex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p 29

Korzyści te były zgodne we wszystkich analizowanych podgrupach, uwzględniających wiek, płeć, lokalizację zawału oraz rodzaj stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.³⁰

Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2×2 objęło 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy sugerujące zawał mięśnia sercowego, potwierdzone nieprawidłowościami w EKG (uniesienie odcinka ST, obniżenie odcinka ST lub blok lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg/dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 891) w skojarzeniu z ASA (162 mg/dobę) przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala.³¹

Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu.³²

Klopidogrel istotnie zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029) oraz złożone względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co odpowiada bezwzględnemu zmniejszeniu odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te obserwowano we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od wieku, płci oraz stosowania lub niestosowania leków fibrynolitycznych. Efekt terapeutyczny był widoczny już w ciągu pierwszych 24 godzin.³³

Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y12 w ostrym zespole wieńcowym

Zmianę leczenia z silniejszego inhibitora receptora P2Y12 na klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną po ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego oceniano w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (TOPIC i TROPICAL-ACS).³⁴

W kluczowych badaniach klinicznych wykazano, że silniejsze inhibitory receptora P2Y12, jak tikagrelor i prasugrel, znacząco zmniejszają częstość nawracających incydentów niedokrwiennych (w tym ostrej i podostrej zakrzepicy w stencie, zawału mięśnia sercowego, pilnej rewaskularyzacji) w porównaniu z klopidogrelem. Chociaż korzystny efekt przeciwniedokrwienny utrzymywał się przez cały pierwszy rok terapii, największe zmniejszenie nawrotów incydentów niedokrwiennych po ACS obserwowano w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia. Z drugiej strony, analizy post-hoc wykazały statystycznie istotny wzrost ryzyka krwawienia związanego z przyjmowaniem silniejszych inhibitorów P2Y12, występującego głównie w fazie podtrzymującej, po pierwszym miesiącu od wystąpienia ACS.³⁵

Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaprojektowane, aby zbadać możliwość ograniczenia powikłań krwotocznych przy zachowaniu skuteczności terapii przeciwniedokrwiennej.³⁶

TOPIC (ang. Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) to randomizowane badanie otwarte, które objęło pacjentów po ostrym zespole wieńcowym wymagających przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjentów przyjmujących aspirynę i silniejszy inhibitor receptora P2Y12, u których nie wystąpiły działania niepożądane w ciągu miesiąca, przydzielono losowo do dwóch grup: kontynuującej dotychczasowe leczenie (niezmienione DAPT) lub do grupy ze zmianą na schemat aspiryna plus klopidogrel (deeskalacja DAPT).³⁷

Do analizy włączono 645 z 646 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zawałem bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub niestabilną dławicą piersiową. Roczną obserwację ukończyło 316 pacjentów (98,1%) w grupie ze zmianą leczenia i 318 pacjentów (98,5%) w grupie kontynuującej dotychczasową terapię. Mediana okresu obserwacji wyniosła 359 dni.³⁸

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar, pilna rewaskularyzacja i krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC w ciągu roku po ACS) wystąpił u 43 pacjentów (13,4%) w grupie ze zmianą leczenia i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie kontynuującej dotychczasową terapię (p<0,01). Ta istotna statystycznie różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy czym nie stwierdzono różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p=0,36).<sup data-drug="Areplex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie stosującej niezmieniony DAPT (p39

Krwawienia stopnia ≥2 według BARC występowały rzadziej w grupie ze zmianą leczenia (4,0%) w porównaniu z 14,9% w grupie kontynuującej dotychczasową terapię (p<0,01). Wszystkie stopnie krwawienia według BARC wystąpiły u 30 pacjentów (9,3%) w grupie ze zmianą leczenia i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie kontynuującej dotychczasową terapię (p<0,01).<sup data-drug="Areplex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="natomiast krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację DAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01). Przypadki krwawienia zdefiniowane jako krwawienia wszystkich stopni według kryteriów BARC wystąpiły u 30 pacjentów (9,3%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie niezmienionego DAPT (p40

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) to randomizowane badanie otwarte, które objęło 2610 pacjentów z potwierdzonym biomarkerami ostrym zespołem wieńcowym po skutecznej PCI. Pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup:<sup data-drug="Areplex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) to randomizowane badanie otwarte obejmujące 2 610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n=1306) lub do grupy otrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg na dobę, a następnie zastosowano deeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n=1304) w skojarzeniu z ASA (41

• otrzymującej prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 14 dni (n=1306)
• otrzymującej prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 7 dni, a następnie klopidogrel w dawce 75 mg na dobę od 8. do 14. dnia (n=1304)

Wszyscy pacjenci otrzymywali też ASA (<100 mg na dobę). W 14. dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi (PFT). Pacjenci przyjmujący tylko prasugrel kontynuowali jego przyjmowanie przez 11,5 miesiąca.⁴²

U pacjentów, u których zastosowano zmianę leku, wykonano badanie oceniające wysoką reaktywność płytek (HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek, pacjentom ponownie podawano prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę; jeśli HPR było <46 jednostek, kontynuowali przyjmowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę. W rezultacie, w grupie ze zmianą leczenia 40% pacjentów przyjmowało prasugrel, a 60% klopidogrel w fazie podtrzymującej. Wszyscy pacjenci kontynuowali przyjmowanie aspiryny i byli obserwowani przez jeden rok.<sup data-drug="Areplex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii zostali poddani badaniu oceniającemu wysoką reaktywność płytek (high platelet reactivity testing; HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek, pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR wynosiło 43

Pierwszorzędowy punkt końcowy (łączna częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru i krwawienia stopnia ≥2 według BARC w ciągu 12 miesięcy) został osiągnięty, potwierdzając równoważność obu strategii leczenia. U 95 pacjentów (7%) w grupie ze zmianą leczenia i u 118 pacjentów (9%) w grupie kontrolnej wystąpił punkt końcowy (p dla równoważności = 0,0004).⁴⁴

Zmiana leczenia nie zwiększała całkowitego ryzyka wystąpienia incydentów niedokrwiennych (2,5% w grupie ze zmianą vs 3,2% w grupie kontrolnej; p dla równoważności = 0,0115) ani kluczowego drugorzędowego punktu końcowego obejmującego krwawienie stopnia ≥2 według BARC (5% w grupie ze zmianą vs 6% w grupie kontrolnej; p=0,23).⁴⁵

Łączna częstość wszystkich przypadków krwawienia (stopnia 1-5 według BARC) wyniosła 9% (114 przypadków) w grupie ze zmianą leczenia w porównaniu z 11% (137 przypadków) w grupie kontrolnej (p=0,14).⁴⁶

Podwójne leczenie przeciwpłytkowe w ostrym, niewielkim udarze niedokrwiennym

Skuteczność i bezpieczeństwo podwójnego leczenia przeciwpłytkowego (DAPT) klopidogrelem w skojarzeniu z ASA w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów po ostrym, niewielkim udarze niedokrwiennym lub po przemijającym niedokrwieniu mózgu (TIA) o umiarkowanym do wysokiego ryzyku oceniono w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy: CHANCE i POINT.⁴⁷

Badanie CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniem kontrolowanym placebo, które objęło 5170 chińskich pacjentów z ostrym TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub ostrym, niewielkim udarem mózgu (NIHSS ≤3).⁴⁸

Pacjenci w obu grupach otrzymali ASA w fazie otwartej badania w 1. dniu (w dawce 75-300 mg, według zaleceń lekarza prowadzącego). Następnie pacjenci losowo przydzieleni do grupy klopidogrel-ASA otrzymali dawkę nasycającą 300 mg klopidogrelu w 1. dniu, a potem dawkę 75 mg klopidogrelu na dobę w dniach 2-90 oraz ASA w dawce 75 mg na dobę w dniach 2-21. Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali placebo klopidogrelu w dniach 1-90 i ASA w dawce 75 mg na dobę w dniach 2-90.⁴⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było wystąpienie nowego udaru (niedokrwiennego lub krwotocznego) w ciągu pierwszych 90 dni po ostrym, niewielkim udarze niedokrwiennym lub TIA wysokiego ryzyka.⁵⁰

Punkt ten wystąpił u 212 pacjentów (8,2%) w grupie klopidogrel-ASA w porównaniu z 303 pacjentami (11,7%) w grupie ASA (wskaźnik ryzyka [HR] 0,68; 95% CI 0,57-0,81; p<0,001). Udar niedokrwienny wystąpił u 204 pacjentów (7,9%) w grupie klopidogrel-ASA w porównaniu z 295 (11,4%) w grupie ASA (HR 0,67; 95% CI 0,56-0,81; p<0,001). Udar krwotoczny wystąpił u 8 pacjentów w każdej z grup (0,3%).<sup data-drug="Areplex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wystąpiło to u 212 chorych (8,2%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 303 pacjentami (11,7%) w grupie ASA (wskaźnik zagrożenia [ang. HR – hazard ratio], 0,68; 95% przedział ufności [ang. CI – confidence interval], 0,57 do 0,81; P<0,001). IS wystąpił u 204 pacjentów (7,9%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 295 (11,4%) w grupie ASA (HR, 0,67; 95% CI, 0,56 do 0,81; P51

Umiarkowany lub silny krwotok wystąpił u siedmiu pacjentów (0,3%) w grupie klopidogrel-ASA i u ośmiu (0,3%) w grupie ASA (p=0,73). Częstość jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 2,3% w grupie klopidogrel-ASA w porównaniu z 1,6% w grupie ASA (HR 1,41; 95% CI 0,95-2,10; p=0,09).⁵²

Badanie POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniem kontrolowanym placebo, które objęło 4881 międzynarodowych pacjentów z ostrym TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub niewielkim udarem (NIHSS ≤3).⁵³

Wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymali ASA w dniach 1-90 (50-325 mg, według zaleceń lekarza prowadzącego). Pacjenci losowo przydzieleni do grupy klopidogrelu otrzymali dawkę nasycającą 600 mg klopidogrelu w 1. dniu, a następnie 75 mg klopidogrelu dziennie w dniach 2-90. Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali placebo klopidogrelu.⁵⁴

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności stanowiło połączenie poważnych incydentów niedokrwiennych (udar niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego lub zgon z powodu niedokrwiennego zdarzenia naczyniowego) w 90. dniu. Wystąpił on u 121 pacjentów (5,0%) w grupie klopidogrel-ASA w porównaniu do 160 pacjentów (6,5%) w grupie ASA + placebo (HR 0,75; 95% CI 0,59-0,95; p=0,02).⁵⁵

Wtórny punkt końcowy – udar niedokrwienny wystąpił u 112 pacjentów (4,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA w porównaniu do 155 pacjentów (6,3%) otrzymujących samo ASA (HR 0,72; 95% CI 0,56-0,92; p=0,01).⁵⁶

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa – poważne krwawienie wystąpiło u 23 z 2432 pacjentów (0,9%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 10 z 2449 pacjentów (0,4%) otrzymujących samo ASA (HR 2,32; 95% CI 1,10-4,87; p=0,02). Niewielkie krwawienia wystąpiły u 40 pacjentów (1,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 13 (0,5%) otrzymujących samo ASA (HR 3,12; 95% CI 1,67-5,83; p<0,001).<sup data-drug="Areplex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania w przypadku poważnego krwotoku wystąpił u 23 z 2432 pacjentów (0,9%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 10 z 2449 pacjentów (0,4%) otrzymujących tylko ASA (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 do 4,87; P = 0,02). Niewielki krwotok wystąpił u 40 pacjentów (1,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 13 (0,5%) otrzymujących tylko ASA (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 do 5,83; P 57

Analiza czasowa w badaniach CHANCE i POINT wykazała, że nie odnotowano korzyści w zakresie skuteczności kontynuowania DAPT dłużej niż 21 dni, przy jednoczesnym wzroście ryzyka krwawienia w dłuższym okresie leczenia.⁵⁸

Migotanie przedsionków

Badania ACTIVE-W i ACTIVE-A, stanowiące części programu klinicznego ACTIVE, objęły pacjentów z migotaniem przedsionków z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych. Na podstawie kryteriów włączenia, do badania ACTIVE-W rekrutowano pacjentów kwalifikujących się do leczenia antagonistami witaminy K (np. warfaryną), natomiast do badania ACTIVE-A włączano pacjentów, u których stosowanie antagonistów witaminy K nie było możliwe lub pacjenci nie wyrazili zgody na takie leczenie.⁵⁹

Badanie ACTIVE-W wykazało, że leczenie antagonistami witaminy K było skuteczniejsze niż leczenie klopidogrelem w skojarzeniu z ASA.⁶⁰

Badanie ACTIVE-A (n=7554) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, w którym porównywano klopidogrel 75 mg/dobę + ASA (n=3772) z placebo + ASA (n=3782). Zalecana dawka ASA wynosiła 75-100 mg/dobę. Leczenie prowadzono przez okres do 5 lat.⁶¹

Do programu ACTIVE kwalifikowano pacjentów z udokumentowanym migotaniem przedsionków (ciągłym lub z co najmniej 2 epizodami napadowego migotania w ciągu ostatnich 6 miesięcy) oraz przynajmniej jednym z następujących czynników ryzyka:<sup data-drug="Areplex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ramach programu ACTIVE do grup badawczych losowo przydzielano pacjentów, u których stwierdzono udokumentowane migotanie przedsionków w postaci ciągłego migotania, albo przynajmniej 2 epizodów napadowego migotania na przestrzeni ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: wiek 75 lat lub wiek 55-74 lat u osoby z cukrzycą leczoną farmakologicznie, udokumentowanym przebytym zawałem mięśnia sercowego, bądź chorobą wieńcową; farmakoterapia nadciśnienia tętniczego; przebyty udar, napad przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA), lub zator naczyń innych niż w obrębie ośrodkowego układu nerwowego; niedoczynność lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory 62

• wiek ≥75 lat
• wiek 55-74 lat i jednocześnie:
  • cukrzyca leczona farmakologicznie
  • udokumentowany przebyty zawał mięśnia sercowego lub choroba wieńcowa
• farmakologiczne leczenie nadciśnienia tętniczego
• przebyty udar, napad przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA) lub zator naczyń poza ośrodkowym układem nerwowym
• niedoczynność lewej komory serca z frakcją wyrzutową <45%
• udokumentowana miażdżyca naczyń obwodowych

Średnia wartość wskaźnika CHADS2 (oceniającego ryzyko udaru w migotaniu przedsionków) wynosiła 2,0 (zakres 0-6).⁶³

Główne kryteria wykluczenia obejmowały:<sup data-drug="Areplex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do podstawowych kryteriów wykluczających pacjentów należała udokumentowana choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; przebyty epizod krwotoku wewnątrzmózgowego; znacząca małopłytkowość (liczba płytek krwi 64

• udokumentowaną chorobę wrzodową w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• przebyty krwotok wewnątrzmózgowy
• znaczącą małopłytkowość (liczba płytek krwi <50 × 10⁹/l)
• konieczność stosowania klopidogrelu lub doustnych leków przeciwzakrzepowych
• nietolerancję którejkolwiek substancji czynnej

Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badania ACTIVE-A, 73% nie mogło przyjmować antagonistów witaminy K z powodu przeciwwskazań lekarskich, braku możliwości monitorowania INR, tendencji do upadków i urazów głowy lub istotnego ryzyka krwawienia. U 26% pacjentów decyzja o niestosowaniu antagonistów witaminy K wynikała z braku zgody na takie leczenie.⁶⁵

W badanej populacji 41,8% stanowiły kobiety. Średnia wieku wynosiła 71 lat, a pacjenci ≥75 lat stanowili 41,6% grupy. Leki przeciwarytmiczne, beta-adrenolityki, inhibitory ACE i statyny stosowało odpowiednio 23,0%, 52,1%, 54,6% i 25,4% pacjentów.⁶⁶

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania (czas do pierwszego wystąpienia udaru, zawału mięśnia sercowego, zatorowości poza ośrodkowym układem nerwowym lub zgonu z przyczyn naczyniowych) osiągnęło 832 pacjentów (22,1%) w grupie klopidogrel + ASA i 924 pacjentów (24,4%) w grupie placebo + ASA. Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka o 11,1% (95% CI: 2,4-19,1%; p=0,013) w grupie klopidogrel + ASA.⁶⁷

Ta korzyść wynikała głównie ze znaczącego zmniejszenia częstości występowania udarów mózgu. Udar wystąpił u 296 pacjentów (7,8%) w grupie klopidogrel + ASA i u 408 pacjentów (10,8%) w grupie placebo + ASA, co oznacza względne zmniejszenie ryzyka o 28,4% (95% CI: 16,8-38,3%; p=0,00001).⁶⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniu z eskalacją dawki (PICOLO) przeprowadzonym u 86 noworodków i niemowląt w wieku do 24 miesięcy z grupy wysokiego ryzyka zakrzepicy, klopidogrel oceniano w kolejnych dawkach 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg mc. u noworodków i niemowląt oraz w dawce 0,15 mg/kg mc. wyłącznie u niemowląt. Dawka 0,2 mg/kg mc. powodowała największe procentowe zahamowanie agregacji płytek – na poziomie 49,3% (agregacja indukowana 5 μM ADP), co było porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych otrzymujących klopidogrel w dawce 75 mg/dobę.⁶⁹

W randomizowanym badaniu CLARINET, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupami równoległymi, uczestniczyło 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną siniczą wadą serca, u których zastosowano paliatywne zespolenie tętnicze systemowo-płucne. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 0,2 mg/kg mc. (n=467) lub placebo (n=439), jednocześnie z leczeniem podstawowym, do czasu przeprowadzenia operacji drugiego stopnia.⁷⁰

Średni czas od wykonania zespolenia paliatywnego do pierwszego podania badanego leku wynosił 20 dni. Około 88% pacjentów otrzymywało jednocześnie ASA w dawce od 1 do 23 mg/kg mc./dobę.⁷¹

Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon, zakrzepica zespolenia lub interwencja kardiologiczna przed ukończeniem 120 dni życia po zdarzeniu uznanym za mające charakter zakrzepowy): wystąpił on u 89 pacjentów (19,1%) w grupie klopidogrelu i u 90 pacjentów (20,5%) w grupie placebo.⁷²

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w obu grupach było krwawienie, jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości krwawień między grupami. W długoterminowej obserwacji bezpieczeństwa 26 pacjentów z zespoleniem nadal istniejącym w wieku 1 roku otrzymywało klopidogrel do 18 miesiąca życia. W tym okresie nie zaobserwowano nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa.⁷³

Badania CLARINET i PICOLO prowadzono z wykorzystaniem roztworu klopidogrelu przygotowanego ex tempore. W badaniu biodostępności względnej u dorosłych, roztwór klopidogrelu wykazywał podobny stopień i nieco większą szybkość wchłaniania głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną tabletką.⁷⁴