Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa klopidogrelu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego wpływu leku na organizm przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego. Badania te obejmowały ocenę wpływu na różne układy organizmu, w tym wątrobę, układ pokarmowy, potencjał genotoksyczny i rakotwórczy oraz wpływ na reprodukcję i rozwój.

Wpływ na wątrobę

W badaniach nieklinicznych przeprowadzonych na szczurach i pawianach najczęściej obserwowanym efektem były zmiany w wątrobie. Zmiany te występowały po podaniu dawek, które odpowiadały co najmniej 25-krotnej ekspozycji w porównaniu z tą, na jaką narażeni są ludzie otrzymujący dawkę kliniczną 75 mg/dobę. Obserwowane zmiany były bezpośrednio związane z oddziaływaniem leku na wątrobowe enzymy metabolizujące. Co istotne, podczas badań klinicznych nie zaobserwowano podobnego wpływu na enzymy wątrobowe u pacjentów otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.¹

Tolerancja żołądkowa

Badania przedkliniczne wykazały również problemy z tolerancją żołądkową klopidogrelu przy zastosowaniu bardzo dużych dawek u szczurów i pawianów. Zaobserwowano następujące objawy związane z podawaniem wysokich dawek leku:

• Zapalenie błony śluzowej żołądka – stan zapalny wyścielającej żołądek błony śluzowej
• Nadżerki błony śluzowej żołądka – powierzchowne uszkodzenia błony śluzowej
• Wymioty – obserwowane szczególnie u pawianów

Warto zaznaczyć, że objawy te występowały tylko po podaniu bardzo dużych dawek leku, znacznie przekraczających dawki stosowane terapeutycznie u ludzi.²

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjału rakotwórczego klopidogrelu na modelach zwierzęcych. Badania te obejmowały:

• 78-tygodniowe badanie na myszach
• 104-tygodniowe badanie na szczurach

W obu przypadkach stosowano dawki do 77 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada co najmniej 25-krotnej ekspozycji w porównaniu z ekspozycją u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę. Wyniki tych badań nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie rakotwórcze klopidogrelu.³

Genotoksyczność

Klopidogrel został poddany kompleksowej ocenie pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego w szeregu badań zarówno w warunkach in vitro (w probówce), jak i in vivo (w żywym organizmie). Wszystkie przeprowadzone testy, obejmujące różne mechanizmy potencjalnego uszkodzenia materiału genetycznego, wykazały brak działania genotoksycznego klopidogrelu.⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzono kompleksowe badania wpływu klopidogrelu na funkcje rozrodcze i rozwój potomstwa. Uzyskane wyniki wykazały, że:

• Klopidogrel nie wpływał na płodność u samic i samców szczurów
• Lek nie wykazywał działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe) ani u szczurów, ani u królików
• Podawanie klopidogrelu samicom szczurów w okresie laktacji powodowało niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa

Specjalne badania farmakokinetyczne z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że zarówno związek macierzysty, jak i jego metabolity przenikają do mleka. Z tego powodu nie można wykluczyć:

• Bezpośredniego wpływu leku na potomstwo w postaci niewielkiej toksyczności
• Pośredniego wpływu poprzez pogorszenie smaku mleka, co mogłoby wpływać na karmienie

Te obserwacje stanowią podstawę do zachowania ostrożności przy stosowaniu leku u kobiet karmiących piersią.⁵