Właściwości farmakokinetyczne
Areplex 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne klopidogrelu

Właściwości farmakokinetyczne klopidogrelu obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej oraz jej metabolitów, które determinują skuteczność działania przeciwpłytkowego leku. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych procesów z uwzględnieniem specyfiki różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Klopidogrel charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po pojedynczych oraz powtarzanych dawkach 75 mg na dobę, średnie maksymalne stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu osiąga wartość około 2,2-2,5 ng/ml i występuje stosunkowo szybko – około 45 minut po przyjęciu leku. Na podstawie danych dotyczących wydalania metabolitów klopidogrelu z moczem ustalono, że wchłanianie substancji czynnej wynosi co najmniej 50%.²

Dystrybucja

Zarówno niezmieniony klopidogrel, jak i jego główny krążący metabolit (w postaci nieaktywnej) wykazują zdolność odwracalnego wiązania z białkami osocza ludzkiego w warunkach in vitro. Klopidogrel wiąże się z białkami osocza w 98%, natomiast jego główny metabolit w 94%. Istotne jest, że wiązanie to nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń, co może wpływać na stabilność dostępnej frakcji wolnej leku.³

Metabolizm

Klopidogrel podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, który odbywa się dwoma głównymi szlakami metabolicznymi, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:⁴

• Pierwszy szlak metaboliczny – w tym procesie uczestniczą esterazy, które hydrolizują klopidogrel do nieaktywnej pochodnej – kwasu karboksylowego. Ten metabolit stanowi dominującą formę występującą w osoczu, sięgającą 85% wszystkich krążących metabolitów.⁵
• Drugi szlak metaboliczny – w tym procesie uczestniczą liczne izoenzymy cytochromu P450. Początkowo klopidogrel jest przekształcany do metabolitu pośredniego – 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega dalszym przemianom, tworząc czynny metabolit – pochodną tiolową klopidogrelu.⁶

W tworzeniu czynnego metabolitu klopidogrelu główną rolę odgrywa izoenzym CYP2C19, przy współudziale innych izoenzymów, takich jak CYP3A4, CYP1A2 i CYP2B6. Czynny metabolit tiolowy, wyizolowany w warunkach in vitro, charakteryzuje się zdolnością do szybkiego i nieodwracalnego wiązania się z receptorami płytek krwi, co prowadzi do zahamowania ich agregacji.⁷

Po podaniu dawki nasycającej 300 mg klopidogrelu, maksymalne stężenie (Cmax) czynnego metabolitu jest dwukrotnie wyższe niż po 4 dniach stosowania dawki podtrzymującej 75 mg. Cmax czynnego metabolitu występuje względnie szybko, w przedziale od 30 do 60 minut po przyjęciu dawki leku.⁸

Eliminacja

Po doustnym podaniu klopidogrelu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C obserwuje się następujący profil wydalania leku w ciągu 120 godzin:⁹

• Około 50% dawki wydala się z moczem
• Około 46% dawki wydala się z kałem

Parametry farmakokinetyczne eliminacji przedstawiają się następująco:¹⁰

• Okres półtrwania niezmienionego klopidogrelu po podaniu pojedynczej dawki 75 mg wynosi około 6 godzin
• Okres półtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego metabolitu (nieczynnego) wynosi 8 godzin zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podawaniu

Farmakogenetyka

Izoenzym CYP2C19 odgrywa kluczową rolę w powstawaniu zarówno czynnego metabolitu klopidogrelu, jak i metabolitu pośredniego – 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka oraz przeciwpłytkowe działanie czynnego metabolitu klopidogrelu, oceniane ex vivo w testach agregacji płytek krwi, wykazują zróżnicowanie w zależności od genotypu CYP2C19.¹¹

Funkcjonalność metaboliczną warunkują różne allele genu CYP2C19:¹²

• Allel CYP2C19*1 – odpowiada za w pełni funkcjonujący metabolizm
• Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 – są nieczynne i odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu (85% u osób rasy białej i 99% u osób rasy żółtej)
• Allele CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8 – występują rzadziej, związane są z całkowitym lub częściowo zmniejszonym metabolizmem

Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa nieczynne allele spośród wyżej wymienionych. Według opublikowanych danych, częstość występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wynosi około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w rasie żółtej.¹³

Wpływ genotypu na farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe

W badaniu przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych, obejmującym 40 zdrowych ochotników reprezentujących cztery grupy metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, pośredni i słaby), oceniano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu w dwóch schematach dawkowania:¹⁴

• Schemat 1: 300 mg (dawka nasycająca), następnie 75 mg/dobę przez 5 dni (stan równowagi)
• Schemat 2: 600 mg (dawka nasycająca), następnie 150 mg/dobę przez 5 dni (stan równowagi)

Uzyskane wyniki wykazały:¹⁵

1. Brak istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniego hamowania agregacji płytek (IPA – Inhibition Of Platelet Aggregation) między osobami z bardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmem.
2. U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była znacząco zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

Działanie przeciwpłytkowe przy stosowaniu schematu 300 mg/75 mg było osłabione u osób ze słabym metabolizmem:¹⁶

Zastosowanie u osób ze słabym metabolizmem schematu 600 mg/150 mg dało następujące rezultaty:¹⁷

• Ekspozycja na czynny metabolit była większa niż przy schemacie 300 mg/75 mg
• IPA wynosiła 32% po 24 godzinach i 61% w 5. dniu, co stanowiło wartości wyższe niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących schemat 300 mg/75 mg
• Wartości IPA były podobne do tych obserwowanych w innych grupach metabolizmu CYP2C19 przy stosowaniu schematu 300 mg/75 mg

Warto zaznaczyć, że w badaniach klinicznych nie ustalono optymalnego schematu dawkowania dla pacjentów ze słabym metabolizmem.¹⁸

Meta-analiza obejmująca 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi potwierdziła powyższe wyniki:¹⁹

• Ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem
• Hamowanie agregacji płytek (5 µM ADP) było zmniejszone z różnicą w IPA wynoszącą odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem

Wpływ genotypu na wyniki kliniczne

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych randomizowanych i kontrolowanych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne analizy retrospektywne dla oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których znane były wyniki genotypowania, w tym w badaniach: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) oraz ACTIVE-A (n=601), a także w licznych opublikowanych badaniach kohortowych.²⁰

Wyniki badań retrospektywnych wskazują na zróżnicowany wpływ genotypu CYP2C19 na efekty kliniczne leczenia klopidogrelem:²¹

• W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech badaniach kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) w połączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.
• W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.²²
• W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu.²³

Należy zaznaczyć, że żadna z tych analiz nie była odpowiednia, aby wykazać różnice w wynikach leczenia pacjentów ze słabym metabolizmem.²⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Należy podkreślić, że farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie jest w pełni poznana w szczególnych grupach pacjentów opisanych poniżej.²⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) przyjmujących powtarzane dawki 75 mg klopidogrelu na dobę obserwowano:²⁶

• Zmniejszenie hamowania indukowanej przez ADP agregacji płytek o 25% w porównaniu do osób zdrowych
• Przedłużenie czasu krwawienia porównywalne do obserwowanego u zdrowych osób otrzymujących tę samą dawkę leku
• Dobrą kliniczną tolerancję leku u wszystkich pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących klopidogrel w dawce 75 mg na dobę przez 10 dni, zaobserwowano:²⁷

• Zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek porównywalne do reakcji u zdrowych osób
• Średni czas przedłużenia krwawienia podobny do obserwowanego w grupie zdrowych osób

Różnice rasowe

Rozpowszechnienie alleli CYP2C19, które wpływają na średni lub słaby metabolizm CYP2C19, różni się w poszczególnych rasach i grupach etnicznych. Ze względu na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie, nie jest możliwe precyzyjne określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem w populacji żółtej.²⁸