Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Areplex 75 mg

Stosowanie klopidogrelu (Areplex 75 mg) wiąże się z pewnymi ryzykami i wymaga zachowania odpowiednich środków ostrożności. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego leku, które należy uwzględnić w trakcie planowania i prowadzenia terapii.¹

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne

Stosowanie klopidogrelu wiąże się z ryzykiem wystąpienia krwawień oraz działań niepożądanych związanych z układem krwiotwórczym. W przypadku pojawienia się objawów klinicznych sugerujących krwawienie podczas terapii, należy bezzwłocznie wykonać oznaczenie morfologii krwi i/lub inne odpowiednie badania diagnostyczne.²

Szczególną ostrożność należy zachować stosując klopidogrel u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia, w tym u osób:

• po urazach
• poddawanych zabiegom chirurgicznym
• z innymi stanami patologicznymi predysponującymi do krwawień
• przyjmujących jednocześnie inne leki zwiększające ryzyko krwawienia, takie jak:³
  • kwas acetylosalicylowy (ASA)
  • heparyna
  • inhibitory glikoprotein IIb/IIIa
  • niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym inhibitory COX-2
  • selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
  • silne induktory cytochromu CYP2C19
  • pentoksyfilina

Nie zaleca się stosowania potrójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy + dipirydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym nie spowodowanym zatorowością sercowopochodną lub TIA ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku.⁴

Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i/lub po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym.⁵

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień.⁶

Postępowanie przed zabiegami chirurgicznymi

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy działanie przeciwpłytkowe jest tymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem.⁷

Pacjenci przyjmujący klopidogrel powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o stosowaniu tego leku przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed rozpoczęciem terapii nowym lekiem.⁸

Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i należy go stosować ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych.⁹

Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania klopidogrelu (samego lub w skojarzeniu z ASA) tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj i że powinni informować lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu, podając miejsce krwawienia oraz czas trwania.¹⁰

Szczególne grupy pacjentów

Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej klopidogrelu wynoszącej 600 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST oraz w wieku ≥75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej populacji.¹¹

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko po leczeniu klopidogrelem donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura – TTP), czasami po krótkotrwałym stosowaniu leku. Choroba ta charakteryzuje się wystąpieniem:¹²

• trombocytopenii
• mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej
• zmian neurologicznych i/lub
• zaburzeń czynności nerek i/lub
• gorączki

TTP może mieć przebieg śmiertelny i wymaga natychmiastowego wdrożenia leczenia, w tym plazmaferezy.¹³

Hemofilia nabyta (AH)

Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii (ang. acuired haemophilia – AH) po leczeniu klopidogrelem. W przypadku potwierdzenia izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, ang. activated partial thromboplastin time) z krwawieniem lub bez krwawienia, należy rozważyć możliwość wystąpienia hemofilii nabytej.¹⁴

Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać.¹⁵

Postępowanie w świeżym udarze niedokrwiennym

Rozpoczęcie leczenia

U pacjentów z ostrym, niewielkim udarem niedokrwiennym (IS) lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA) należy rozpocząć podwójne leczenie przeciwpłytkowe (klopidogrel i ASA) nie później niż 24 godziny po wystąpieniu objawów.¹⁶

Brak jest danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkotrwałego podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA, u których w wywiadzie stwierdzono (nie wywołujący urazów) krwotok wewnątrzczaszkowy.¹⁷

U pacjentów ze znacznym IS monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po pierwszych 7 dniach od wystąpienia objawów.¹⁸

Pacjenci ze znacznym udarem niedokrwiennym (NIHSS >4)

Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów ze znacznym udarem niedokrwiennym (NIHSS >4).^{Pacjenci ze świeżym, niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA, u których wskazany lub planowany jest zabieg}

Nie ma danych przemawiających za stosowaniem podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów, u których:²⁰

• wskazana jest endarterektomia tętnic szyjnych
• wskazana jest trombektomia wewnątrznaczyniowa
• planowane jest leczenie trombolityczne
• planowane jest leczenie przeciwzakrzepowe

Podwójne leczenie przeciwpłytkowe nie jest zalecane w powyższych sytuacjach.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetyka

U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19, klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.²¹

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone.²²

Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19.²³

Stosowanie produktów leczniczych, które indukują aktywność CYP2C19, może spowodować zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19.²⁴

Substraty CYP2C8

Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktami leczniczymi będącymi substratami CYP2C8.²⁵

Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn

Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na tienopirydyny (takie jak: klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie reakcji krzyżowych wśród tienopirydyn.²⁶

Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak:²⁷

• wysypka
• obrzęk naczynioruchowy
• hematologiczne reakcje krzyżowe:
  • trombocytopenia
  • neutropenia

Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna i/lub reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn, mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpienia takich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny. Zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny.²⁸

Zaburzenie czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania klopidogrelu u tych pacjentów.²⁹

Zaburzenie czynności wątroby

Doświadczenie dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji.³⁰

Substancje pomocnicze

Areplex zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³¹

Produkt leczniczy zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę.³²