Działania niepożądane leku Areplex

Klopidogrel, substancja czynna leku Areplex (tabletki powlekane 75 mg), była przedmiotem szczegółowych badań bezpieczeństwa u ponad 44 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, z czego ponad 12 000 było leczonych przez okres 1 roku lub dłużej. Profil bezpieczeństwa został określony na podstawie danych z kluczowych badań klinicznych, w tym CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A, a także na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Krwawienia jako główne działanie niepożądane

Krwawienie jest najczęściej raportowanym działaniem niepożądanym, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Większość przypadków krwawień była zgłaszana w pierwszym miesiącu leczenia. W badaniu CAPRIE całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%, zarówno u pacjentów leczonych klopidogrelem, jak i kwasem acetylosalicylowym (ASA). Częstość ciężkich przypadków krwawień była zbliżona dla obu substancji.²

W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień po stosowaniu kombinacji klopidogrelu z ASA u pacjentów, którzy przerwali leczenie ponad 5 dni przed zabiegiem pomostowania tętnic wieńcowych. Natomiast u pacjentów kontynuujących terapię do 5 dni przed zabiegiem, częstość krwawień wynosiła 9,6% w grupie klopidogrelu plus ASA, w porównaniu do 6,3% w grupie placebo plus ASA.³

Badanie CLARITY wykazało wzrost ogólnej częstości krwawień w grupie klopidogrelu plus ASA w porównaniu do placebo plus ASA, jednak częstość występowania poważnych krwawień była podobna w obu grupach. Podobną obserwację odnotowano we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od ich charakterystyki wyjściowej oraz rodzaju stosowanego leczenia fibrynolitycznego lub heparyny.⁴

W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był niski i zbliżony w obu grupach terapeutycznych.⁵

Badanie ACTIVE-A wykazało większą częstość występowania poważnych krwawień w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA (6,7%) w porównaniu do grupy placebo z ASA (4,3%). W obu grupach poważne krwawienia dotyczyły głównie lokalizacji pozaczaszkowej (5,3% vs 3,5%), przede wszystkim przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Większą liczbę przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych odnotowano w grupie otrzymującej terapię skojarzoną klopidogrelem z ASA (1,4% vs 0,8%). Nie stwierdzono jednak istotnej statystycznie różnicy w częstości krwawień zakończonych zgonem (1,1% vs 0,7%) oraz udarów krwotocznych (0,8% vs 0,6%).⁶

Warto również podkreślić wyniki badania TARDIS, w którym intensywne leczenie przeciwpłytkowe trzema lekami (ASA + klopidogrel + dipirydamol) u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu skutkowało większą liczbą i nasileniem krwawień w porównaniu z monoterapią klopidogrelem lub jego skojarzeniem z ASA i dipirydamolem (skorygowany wspólny iloraz szans wynosił 2,54, 95% CI 2,05-3,16, p<0,0001).<sup data-drug="Areplex" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu TARDIS, u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, otrzymujących intensywne leczenie przeciwpłytkowe trzema produktami leczniczymi (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel + dipirydamol) występowało więcej krwawień i krwawień o większym nasileniu w porównaniu z samym klopidogrelem lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem (skorygowany wspólny iloraz szans (OR) wynosił 2,54, 95% CI 2,05-3,16, p7

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych obserwowanych podczas badań klinicznych oraz zgłaszanych spontanicznie. Częstość występowania określono następująco: często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Areplex" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych lub były spontanicznie zgłaszane, są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana następująco: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (8

* Częstość określona jako „nieznana” odnosi się do działań niepożądanych, których częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Istotne klinicznie działania niepożądane

Wśród najistotniejszych klinicznie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem klopidogrelu należy wymienić zaburzenia hematologiczne, w tym małopłytkowość i neutropenię, które mogą prowadzić do poważnych powikłań krwotocznych. Szczególną uwagę należy zwrócić na występowanie zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), która jest rzadkim, ale potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem.⁹

Stosowanie klopidogrelu wiąże się również z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości, które mogą manifestować się jako reakcje alergiczne, w tym choroba posurowicza i reakcje rzekomo anafilaktyczne. Należy także pamiętać o możliwości wystąpienia reakcji krzyżowych nadwrażliwości między różnymi tienopirydynami (takimi jak tyklopidyna i prasugrel).¹⁰

W kontekście zaburzeń skórnych, szczególnie istotne są potencjalnie ciężkie reakcje skórne, takie jak pęcherzowe zapalenie skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona czy zespół DRESS.¹¹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu kluczowe jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu. Osoby z fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:¹²

• Adres: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• e-mail: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie leku do obrotu.