Właściwości farmakokinetyczne
ApoTiapina PR 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku ApoTiapina PR

ApoTiapina PR zawiera kwetapinę w postaci fumaranu kwetiapiny w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, dostępnych w dawkach 200 mg, 300 mg oraz 400 mg. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku, które są istotne dla praktyki klinicznej w kontekście stosowania u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zarówno dla kwetiapiny, jak i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny, jest osiągane po około 6 godzinach od podania leku (Tmax). W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny osiąga wartość wynoszącą około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.²

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny wykazuje liniowość i proporcjonalność do dawki dla dawek do 800 mg podawanych raz na dobę. Porównując kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu podawaną raz na dobę z taką samą całkowitą dawką dobową kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu podawaną dwa razy na dobę, pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) jest równoważne, jednak maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% niższe w stanie ustalonym dla formy o przedłużonym uwalnianiu. W przypadku metabolitu norkwetiapiny, wartość AUC jest o 18% mniejsza przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazały istotne statystycznie zależności:

• Posiłek bogaty w tłuszcze powoduje znaczące zwiększenie Cmax o 50% oraz AUC o 20% dla kwetiapiny. Nie można wykluczyć, że w przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu wpływ posiłków wysokotłuszczowych może być jeszcze większy.⁴
• Lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne (Cmax i AUC) kwetiapiny.⁵

Ze względu na powyższe dane, zaleca się przyjmowanie leku ApoTiapina PR raz dziennie bez jedzenia.⁶

Dystrybucja

Kwetiapina charakteryzuje się stosunkowo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 83%.⁷

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, mniej niż 5% podanej substancji wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem i kałem, co wskazuje na wysoki stopień metabolizmu leku.⁸

Badania in vitro ujawniły następujące właściwości metaboliczne:

• Głównym izoenzymem układu cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest CYP3A4
• Norkwetiapina (aktywny metabolit) powstaje i jest metabolizowana głównie przez CYP3A4
• Kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności in vitro ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4
• Zahamowanie cytochromu CYP w warunkach in vitro zachodzi wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż stężenia osiągane u ludzi przy dawkach terapeutycznych 300-800 mg/dobę⁹

Na podstawie powyższych danych jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450. Chociaż badania na zwierzętach sugerują, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450, w badaniach interakcji u pacjentów z psychozami nie obserwowano zwiększenia aktywności tego układu enzymatycznego po podaniu kwetiapiny.¹⁰

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi:

• dla kwetiapiny: około 7 godzin
• dla norkwetiapiny: około 12 godzin¹¹

Po podaniu znakowanego radioaktywnie leku, obserwuje się następujący rozkład wydalania:

• 73% znakowanego radioaktywnie leku wydalane jest z moczem
• 21% wydalane jest z kałem
• Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodzi z niezmienionego leku
• Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi < 5% ilości wydalanej w moczu<sup data-drug="ApoTiapina PR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21% w kale. Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi 12

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce kwetiapiny pomiędzy mężczyznami i kobietami.¹³

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny o około 30-50% w porównaniu do osób dorosłych w wieku 18-65 lat. Jest to istotna informacja, która może determinować konieczność modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był mniejszy o około 25% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Należy jednak zaznaczyć, że poszczególne wartości klirensu u tych pacjentów mieściły się w prawidłowym zakresie.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa wątroby) obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny w osoczu o około 25%. Ze względu na to, że kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u tych pacjentów można spodziewać się zwiększonego stężenia leku w osoczu. W związku z tym, w tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki leku.¹⁶

Dzieci i młodzież

Dostępne są dane farmakokinetyczne z badań przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku 10-12 lat i 12 młodych pacjentów stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny dwa razy na dobę. Analizy wykazały:

• W stanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) było na ogół podobne jak u pacjentów dorosłych
• Wartość Cmax u dzieci mieściła się w górnej części zakresu obserwowanego u dorosłych
• Wartości AUC i Cmax dla norkwetiapiny były większe u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi:
  • U dzieci (10-12 lat): AUC większe o 62%, Cmax większe o 49%
  • U młodzieży (13-17 lat): AUC większe o 28%, Cmax większe o 14%¹⁷

Warto podkreślić, że brak jest dostępnych informacji na temat stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży w kontekście produktu ApoTiapina PR.¹⁸