Właściwości farmakodynamiczne

ApoTiapina PR należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny i tiazepiny, sklasyfikowanej pod kodem ATC: N05A H04. Lek zawiera jako substancję czynną kwetiapinę, która jest dostępna w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 200 mg, 300 mg i 400 mg.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, który wraz ze swoim aktywnym metabolitem, norkwetiapiną, oddziałuje na liczne receptory neuroprzekaźników w mózgu. Substancje te wykazują powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) oraz receptorów dopaminergicznych D1 i D2. Uważa się, że za działanie przeciwpsychotyczne kwetiapiny oraz zmniejszoną częstość występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi odpowiada bardziej wybiórcze działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2 niż receptorów D2.²

Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, natomiast cechują się dużym powinowactwem do receptorów histaminergicznych oraz alfa1-adrenergicznych i umiarkowanym powinowactwem do receptorów alfa2-adrenergicznych. Kwetiapina ma co najwyżej niewielkie powinowactwo do receptorów muskarynowych, podczas gdy norkwetiapina wiąże się z nimi w stopniu średnim lub znacznym, co może wyjaśniać działanie przeciwcholinergiczne leku.³

Działanie przeciwdepresyjne kwetiapiny może wynikać z hamowania przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowego oddziaływania agonistycznego na receptory 5HT1A.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach przeciwpsychotycznych, takich jak test odruchu unikania. Hamuje działanie agonistów dopaminy, co można potwierdzić badaniami behawioralnymi lub elektrofizjologicznymi. Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.⁵

Badania przedkliniczne oceniające ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych wskazują, że kwetiapina nie jest podobna do typowych leków przeciwpsychotycznych i wykazuje właściwości atypowe. Podczas przewlekłego stosowania lek nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2.⁶

Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2. Podczas przewlekłego stosowania lek wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, przy czym nie wpływa na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.⁷

Po krótkotrwałym i przewlekłym stosowaniu kwetiapina wywołuje nieznaczne objawy dystonii u uwrażliwionych haloperydolem lub nieotrzymujących wcześniej leków neuroleptycznych małp z rodzaju Cebus.⁸

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo u pacjentów spełniających kryteria DSM-IV oraz w badaniu klinicznym kontrolowanym u pacjentów ze stabilną schizofrenią, w którym kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu zastąpiono kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.⁹

W badaniu kontrolowanym placebo pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana oceny w skali PANSS (ang. Positive and Negative Syndrome Scale) w porównaniu do wartości wyjściowych. Stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 400 mg/dobę, 600 mg/dobę i 800 mg/dobę skutkowało istotną statystycznie poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. Efekt terapeutyczny był silniejszy w przypadku dawek 600 mg i 800 mg niż dawki 400 mg.¹⁰

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym oceniającym zmianę postaci leku z tabletek o natychmiastowym uwalnianiu na tabletki o przedłużonym uwalnianiu, pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z brakiem skuteczności, definiowanym jako przerwanie udziału w badaniu z powodu braku skuteczności lub zwiększenie całkowitej oceny w skali PANSS o ≥20% w porównaniu z wartościami wyjściowymi. U pacjentów, których stan został ustabilizowany po zastosowaniu kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach od 400 mg do 800 mg, skuteczność leczenia utrzymała się po zmianie na równoważną dawkę dobową kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawaną raz na dobę.¹¹

W długotrwałym badaniu klinicznym z udziałem ustabilizowanych pacjentów ze schizofrenią, którzy otrzymywali kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przez 16 tygodni w ramach terapii podtrzymującej, wykazano, że lek ten był bardziej skuteczny w zapobieganiu nawrotom niż placebo. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonej kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do 68,2% w grupie otrzymującej placebo. Średnia dawka stosowana w badaniu wynosiła 669 mg. Podczas leczenia kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przez okres do 9 miesięcy (mediana 7 miesięcy) nie stwierdzono nowych istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, w szczególności nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych związanych z zespołem pozapiramidowym i przyrostem masy ciała.¹²

Choroba afektywna dwubiegunowa

W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii u pacjentów z epizodami maniakalnymi o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazano większą skuteczność tego leku w redukcji objawów maniakalnych po 3 i 12 tygodniach leczenia w porównaniu z placebo. Kwetiapinę podawano w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę, a średnia dawka wynosiła około 600 mg na dobę.¹³

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z litem lub diwalproeksem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 i 6 tygodni. Takie leczenie skojarzone było jednak dobrze tolerowane przez pacjentów. Wyniki badań klinicznych wykazały, że po 3 tygodniach występuje efekt addycyjny. Natomiast drugie badanie kliniczne nie wykazało takiego efektu addycyjnego po 6 tygodniach leczenia.¹⁴

W badaniu klinicznym u pacjentów z epizodami depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej I lub II typu, kwetiapina w dawce 300 mg/dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji całkowitego wyniku w skali MADRS (ang. Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale).¹⁵

W czterech dodatkowych 8-tygodniowych badaniach klinicznych u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I i II, stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg było znacząco skuteczniejsze niż placebo w zakresie: średniej poprawy według skali MADRS oraz odpowiedzi definiowanej jako co najmniej 50% poprawa całkowitego wyniku w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy w odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących dawkę 300 mg i 600 mg.¹⁶

W przedłużonej obserwacji powyższych dwóch badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg lub 600 mg, było skuteczniejsze w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁷

Przeprowadzono dwa badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom, oceniające kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi. Połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrój stosowane w monoterapii w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę, podzielonej na dwie dawki, w skojarzeniu z litem lub walproinianem.¹⁸

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu dotyczącym stosowania litu i kwetiapiny w porównaniu z placebo i kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrymi epizodami manii, różnica średniej poprawy wg skali YMRS (ang. Young Rating Scale for Mania) pomiędzy grupami otrzymującymi dodatkowo lit lub placebo wyniosła 2,8. Różnica w odpowiedzi na terapię (zdefiniowana jako 50% poprawa w stosunku do wartości wyjściowej mierzonej wg skali YMRS) wyniosła 11% (79% w grupie otrzymującej dodatkowo lit vs. 68% w grupie otrzymującej placebo).¹⁹

W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat stosowania) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową I typu. Zmiany nastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na terapię kwetiapiną, porównując dalsze leczenie kwetiapiną do zmiany terapii z kwetiapiny na lit, nie wydaje się, by zmianie terapii towarzyszyło wydłużenie czasu do nawrotu zmienionego nastroju.²⁰

Duże epizody depresyjne w MDD

Dwa krótkotrwałe (6-tygodniowe) badania obejmowały pacjentów, u których wystąpiła nieadekwatna odpowiedź na przynajmniej jeden lek przeciwdepresyjny. Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, podawana jako leczenie wspomagające do stosowanej terapii przeciwdepresyjnej (amitryptylina, bupropion, cytalopram, duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina lub wenlafaksyna) wykazała przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniu objawów depresyjnych, co oceniono przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średnia zmiana najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares, LS) vs. placebo: 2-3,3 punktu).²¹

Nie oceniono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Długoterminowa skuteczność oraz bezpieczeństwo monoterapii zostały ustalone u pacjentów dorosłych.²²

Należy podkreślić, że kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazana wyłącznie do stosowania w leczeniu skojarzonym. Mimo to, przeprowadzono badania z wykorzystaniem kwetiapiny w monoterapii, których wyniki przedstawiono poniżej.²³

W trzech z czterech krótkoterminowych (do 8 tygodni) badań dotyczących stosowania kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu stosowana w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg na dobę wykazała lepszą skuteczność niż placebo w łagodzeniu objawów depresyjnych, co oceniono przez poprawę punktacji ogólnej w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo 2-4 punktów).²⁴

W badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom w monoterapii, pacjenci z epizodami depresyjnymi ustabilizowani w fazie terapii otwartej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przez przynajmniej 12 tygodni zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej kwetiapinę raz dziennie lub grupy placebo przez okres do 52 tygodni. Średnia dawka kwetiapiny podczas fazy randomizowanej wynosiła 177 mg/dobę. Częstość nawrotów wynosiła 14,2% w grupie stosującej kwetiapinę oraz 34,4% w grupie placebo.²⁵

W krótkotrwałym (9 tygodni) badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów w podeszłym wieku (66-89 lat) bez choroby otępiennej, ale z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu dawkowana elastycznie w zakresie od 50 mg do 300 mg na dobę miała większą skuteczność niż placebo w ograniczaniu objawów depresyjnych, co wykazano przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo -7,54). W tym badaniu pacjenci przydzieleni losowo do grupy aktywnego leczenia otrzymywali kwetiapinę w dawkach 50 mg/dobę w dniach 1.-3.; dawka mogła być zwiększona do 100 mg/dobę w dniu 4. oraz do 150 mg/dobę w dniu 8. Następnie dawka mogła być zwiększana aż do 300 mg/dobę, zależnie od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji pacjenta. Średnia dawka dobowa kwetiapiny wynosiła 160 mg.²⁶

Tolerancja kwetiapiny stosowanej raz dziennie u pacjentów w podeszłym wieku, z pominięciem objawów pozapiramidowych, była porównywalna do tej obserwowanej u osób dorosłych (18-65 lat). Odsetek pacjentów randomizowanych powyżej 75 roku życia wynosił 19%.²⁷

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była podobna do tej w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% w przypadku kwetiapiny i 8,0% w przypadku placebo; epizody manii w chorobie afektywnej dwubiegunowej: 11,2% w przypadku kwetiapiny i 11,4% w przypadku placebo).²⁸

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z MDD oraz z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej zaobserwowano większy odsetek objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do 3,8% w grupie placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących monoterapii w dużej depresji, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny oraz 3,2% w przypadku placebo.²⁹

W krótkotrwałym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym dotyczącym monoterapii u pacjentów w podeszłym wieku z MDD, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę i 2,3% w grupie placebo.³⁰

W przypadku zarówno epizodów depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, jak i dużej depresji, częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, hiperaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.³¹

Wpływ na masę ciała

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo (trwających od 3 do 8 tygodni) z zastosowaniem stałych dawek (w zakresie od 50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg w przypadku dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawki dobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, których masa ciała zwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% w przypadku dawki dobowej 400 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 600 i 800 mg), w porównaniu z 3,7% w przypadku pacjentów leczonych placebo.³²

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu porównującym zastosowanie litu z kwetiapiną do zastosowania kwetiapiny z placebo u dorosłych pacjentów z ciężkim epizodem manii wykazano więcej działań niepożądanych po stosowaniu litu z kwetiapiną w postaci o przedłużonym uwalnianiu (63% versus 48% w grupie stosującej kwetiapinę w postaci o przedłużonym uwalnianiu z placebo). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania objawów pozapiramidowych, które stwierdzano u 16,8% pacjentów w grupie z terapią dodaną litem, a u 6,6% w grupie przyjmujących dodatkowo placebo, z których większość stanowiło drżenie występujące u 15,6% pacjentów w grupie litu, a u 4,9% pacjentów w grupie placebo. Częstość występowania senności była większa w grupie pacjentów stosujących kwetiapinę w połączeniu z litem (12,7%) niż w grupie pacjentów stosujących kwetiapinę z placebo (5,5%). Ponadto, zwiększenie masy ciała (≥7%) na koniec okresu leczenia wystąpiło u większego odsetka pacjentów leczonych litem (8,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (4,7%).³³

W dłuższych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom, które miały okres otwarty (trwający od 4 do 36 tygodni), podczas którego pacjenci byli leczeni kwetiapiną, a następnie okres randomizowanego odstawienia, w którym pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej kwetiapinę lub placebo, u pacjentów przydzielonych do grupy stosującej kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48. tygodnia okresu randomizacji średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu do stanu wyjściowego przed badaniem otwartym. U pacjentów przydzielonych do grupy placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a do 48. tygodnia okresu randomizacji 0,89 kg w porównaniu ze stanem wyjściowym przed badaniem otwartym.³⁴

Inne dane dotyczące bezpieczeństwa

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych w przeliczeniu na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo.³⁵

We wszystkich krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/L, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5 x 10⁹/L wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu z 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania zmniejszenia liczby neutrofilów do przedziału >0,5 – <1,0 x 10⁹/L była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną jak u pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="ApoTiapina PR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥ 1,5 x 10⁹/L, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych 0,5 – 36

We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z porównaniem względem innego leku) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/L częstość wystąpienia u pacjentów leczonych kwetiapiną przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5 x 10⁹/L wynosiła 2,9%, a do <0,5 x 10⁹/L wynosiła 0,21%.<sup data-drug="ApoTiapina PR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z porównaniem względem innego leku) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥ 1,5 x 10⁹/L częstość wystąpienia u pacjentów leczonych kwetiapiną przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych < 1,5 x 10⁹/L wynosiła 2,9%, a do 37

Wpływ na hormony tarczycy

Z leczeniem kwetiapiną związane było występowanie zależnego od dawki zmniejszenia stężeń hormonów tarczycy. Częstość występowania tego zmniejszenia wynosiła 3,2% w przypadku kwetiapiny versus 2,7% w przypadku placebo. Częstość występowania wzajemnych, potencjalnie klinicznie istotnych zmniejszeń stężeń zarówno T3 lub T4 oraz TSH w tych badaniach była mała, a obserwowane zmiany poziomów hormonów tarczycy nie były związane z klinicznie objawową niedoczynnością tarczycy.³⁸

Zmniejszenie całkowitej i wolnej T4 było maksymalne w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania się ich w toku leczenia długoterminowego. W około 2/3 wszystkich przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną skutkowało odwróceniem efektu leku na poziom całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.³⁹

Zmiana przezroczystości soczewki

W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę kataraktogennego wpływu kwetiapiny (w dawkach 200-800 mg/dobę) versus rysperydon (w dawkach 2-8 mg) u pacjentów z zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów ze zwiększeniem stopnia zmętnienia soczewki nie był większy u pacjentów przyjmujących kwetiapinę (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%), w odniesieniu do pacjentów z okresem ekspozycji na lek wynoszącym co najmniej 21 miesięcy.⁴⁰

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny sprawdzano w 3-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo dotyczącym leczenia manii (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat). U około 45% populacji pacjentów zdiagnozowano także ADHD. Przeprowadzono również 6-tygodniowe badanie z kontrolą placebo dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów, w wieku 13-17 lat). W obydwu badaniach wykluczono pacjentów ze stwierdzonym brakiem reakcji na kwetiapinę.⁴¹

Leczenie kwetiapiną rozpoczęto od dawki 50 mg/dobę, którą w drugim dniu zwiększono do 100 mg/dobę; następnie dawkę stopniowo zwiększano do dawki docelowej (mania 400-600 mg/dobę; schizofrenia 400-800 mg/dobę) poprzez dodanie 100 mg/dobę, w dwóch lub trzech dawkach.⁴²

W badaniach dotyczących manii różnica w średniej zmianie LS (metoda najmniejszych kwadratów) w skali YMRS w punktacji ogólnej (aktywne leczenie minus placebo) w porównaniu do wartości wyjściowych wyniosła -5,21 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę i -6,56 po dawce 600 mg/dobę. Wskaźnik odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniósł 64% w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę, 58% w grupie, gdzie podawana była dawka 600 mg/dobę i 37% w grupie stosującej placebo.⁴³

W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica w średniej zmianie LS w skali PANSS w punktacji ogólnej (aktywne leczenie minus placebo) wyniosła -8,16 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę i -9,29 w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 800 mg/dobę. Nie wykazano przewagi ani w grupie leczonej dawką 400 mg/dobę, ani 800 mg/dobę w porównaniu z placebo pod względem odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie (odpowiedź zdefiniowana jako ≥30% redukcja w porównaniu z wartościami wyjściowymi w skali PANSS w punktacji ogólnej). Zarówno w badaniach dotyczących manii, jak i schizofrenii, stosowanie wyższych dawek związane było z niższym liczbowo wskaźnikiem odpowiedzi.⁴⁴

W trzecim krótkoterminowym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem monoterapii kwetiapiną w postaci o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skuteczność leczenia nie została wykazana. Nie są dostępne dane dotyczące wyników utrzymania efektu leczenia lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.⁴⁵

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W krótkotrwałych badaniach klinicznych wśród pacjentów pediatrycznych z zastosowaniem kwetiapiny opisanych powyżej częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie przyjmujących leczenie aktywne vs. placebo wynosiła 12,9% vs. 5,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% vs. 1,1% w badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej oraz 1,1% vs. 0% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Odsetki przypadków przyrostu masy ciała ≥7% względem wartości wyjściowej w grupie przyjmujących lek aktywny vs. placebo wynosiły 17% vs. 2,5% w badaniach dotyczących schizofrenii oraz manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej oraz 13,7% vs. 6,8% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁴⁶

Odsetki zdarzeń związanych z samobójstwem w grupie leczonych lekiem aktywnym versus placebo wynosiły 1,4% vs. 1,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 1,0% vs. 0% w badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej oraz 1,1% vs. 0% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Podczas przedłużonej fazy obserwacji kontrolnej po leczeniu w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej zaobserwowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów; jeden z tych pacjentów w czasie zaistnienia zdarzenia przyjmował leczenie kwetiapiną.⁴⁷

Bezpieczeństwo stosowania długoterminowego

26-tygodniowe otwarte przedłużenie badań ostrych (n=380 pacjentów), z kwetiapiną elastycznie dawkowaną w dawce 400-800 mg/dobę, dostarczyło dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa. Zwiększenie ciśnienia tętniczego było zgłaszane u dzieci i młodzieży, a zwiększenie łaknienia, objawy pozapiramidowe oraz zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy były notowane u dzieci i młodzieży częściej niż wśród pacjentów dorosłych (patrz punkty 4.4 oraz 4.8).⁴⁸

W odniesieniu do przyrostu masy ciała, to po uwzględnieniu prawidłowego wzrostu w dłuższym czasie, jako miarę klinicznie istotnej zmiany przyjęto zwiększenie wskaźnika masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego; kryterium to spełniło 18,3% pacjentów, którzy byli leczeni kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.⁴⁹