Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lek ApoTiapina PR, zawierający substancję czynną kwetiapinę (w postaci kwetiapiny fumaranu), został poddany szeregowi przedklinicznych badań bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań z uwzględnieniem potencjalnego ryzyka dla pacjentów oraz odniesieniem do obserwacji klinicznych.¹

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjału genotoksycznego kwetiapiny zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich tych badań nie wykazały żadnych dowodów na genotoksyczność kwetiapiny, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa substancji czynnej.²

Zmiany w tkankach i narządach przy klinicznie istotnym poziomie ekspozycji

W badaniach na zwierzętach laboratoryjnych, przy poziomie ekspozycji na kwetiapinę odpowiadającym klinicznie istotnemu u ludzi, zaobserwowano szereg zmian, które nie zostały potwierdzone w długoterminowych badaniach klinicznych.³ Zmiany te obejmowały:

• U szczurów – odkładanie się barwnika w tarczycy.⁴ Zjawisko to może wskazywać na wpływ substancji na metabolizm hormonów tarczycy u tego gatunku.
• U małp Cynomolgus – zaobserwowano złożone zmiany obejmujące:
  • hipertrofię pęcherzyków gruczołu tarczowego (powiększenie pęcherzyków tarczycy)
  • obniżenie stężenia trójjodotyroniny (T3) w osoczu
  • zmniejszenie stężenia hemoglobiny
  • zmniejszenie liczby białych i czerwonych krwinek⁵
• U psów – stwierdzono zmętnienie soczewki i zaćmę.⁶ Należy zauważyć, że aspekt dotyczący zaćmy i zmętnienia soczewki został szerzej omówiony w punkcie 5.1 Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania toksyczności na zarodek i płód przeprowadzone u królików wykazały zwiększoną częstość występowania przykurczu łap przednich i tylnych u potomstwa. Te zmiany obserwowano w warunkach wyraźnego oddziaływania leku na organizm matczyny, co przejawiało się zmniejszonym przyrostem masy ciała samic ciężarnych.⁷

Efekty te były wyraźnie widoczne przy poziomie ekspozycji samicy podobnym lub nieco większym niż występujący u ludzi przy stosowaniu maksymalnej dawki terapeutycznej. Istotność tych obserwacji dla stosowania leku u ludzi pozostaje nieznana.⁸

Wpływ na płodność

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano kilka istotnych zmian:

1. Marginalne zmniejszenie płodności samców
2. Występowanie ciąż urojonych u samic
3. Przedłużające się fazy międzyrujowe
4. Wydłużenie czasu od kohabitacji do spółkowania
5. Zmniejszenie odsetka skutecznych ciąż⁹

Istotne jest, że wszystkie te efekty są związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny w organizmach badanych zwierząt. Ze względu na istniejące międzygatunkowe różnice w hormonalnej regulacji rozrodu, obserwacje te nie mają bezpośredniego znaczenia dla ludzi.¹⁰ Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, może podwyższać poziom prolaktyny, jednak mechanizmy regulacji hormonalnej u gryzoni i ludzi różnią się istotnie, co sprawia, że obserwowane u szczurów zaburzenia płodności nie mogą być bezpośrednio ekstrapolowane na populację ludzką.