metabolizm atomoksetyny
Metabolizm atomoksetyny odbywa się głównie w wątrobie za pośrednictwem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). Ten enzym jest kluczowy w procesie biotransformacji leku, przekształcając atomoksetynę do jej głównego metabolitu – 4-hydroksyatomoksetyny, który następnie ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym.
Istotnym aspektem metabolizmu atomoksetyny jest polimorfizm genetyczny enzymu CYP2D6, który dzieli populację na osoby metabolizujące lek szybko (extensive metabolizers) oraz wolno (poor metabolizers). U osób wolno metabolizujących (około 5-10% populacji kaukaskiej) stężenie atomoksetyny w osoczu jest znacznie wyższe, a okres półtrwania wydłużony, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych.
Metabolity atomoksetyny są głównie wydalane z moczem (80%) i w mniejszym stopniu z kałem (17%). Okres półtrwania leku wynosi około 5 godzin u osób szybko metabolizujących oraz około 19-24 godziny u osób wolno metabolizujących. Te różnice farmakokinetyczne mają istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania i monitorowaniu terapii u pacjentów z ADHD.
Powiązane wpisy
- Leksykon substancji czynnych
Atomoksetyna – Interakcje
Atomoksetyna wykazuje liczne interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, które mają istotne znaczenie kliniczne. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO) ze względu na ryzyko przełomu nadciśnieniowego i zespołu serotoninowego. Inhibitory CYP2D6 (fluoksetyna, paroksetyna, chinidyna, terbinafina) mogą zwiększać ekspozycję na atomoksetynę 6-8-krotnie, a stężenie maksymalne (Css,max) 3-4-krotnie, co wymaga wolniejszego zwiększania dawki i stosowania mniejszej dawki docelowej. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu agonistów β2 (np. salbutamolu), leków przeciwnadciśnieniowych, leków obniżających próg drgawkowy oraz leków wydłużających odstęp QT, monitorując odpowiednio częstość akcji serca, ciśnienie tętnicze i EKG. W przypadku leków silnie wiążących się z białkami osocza (np. warfaryna, ASA) oraz leków wpływających na pH żołądka (antacida, IPP) nie stwierdzono istotnych interakcji wymagających modyfikacji dawkowania.
agonista receptora beta2, depresant OUN, dostępność biologiczna, działanie presyjne, hamowanie metabolizmu, inhibitor CYP2D6, inhibitor monoaminooksydazy, inhibitor pompy protonowej, interakcja farmakodynamiczna, lek obkurczający naczynia, lek przeciwarytmiczny, lek przeciwdepresyjny, lek przeciwnadciśnieniowy, metabolizm atomoksetyny, monitorowanie ciśnienia, monitorowanie EKG, napad drgawkowy, noradrenalina, pH żołądka, próg drgawkowy, przełom nadciśnieniowy, pseudoefedryna, równowaga elektrolitowa, selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, tiazydowy lek moczopędny, trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny, wiązanie z białkami osocza, wodorotlenek magnezu, wolny metabolizer CYP2D6, wychwyt zwrotny noradrenaliny, wydłużenie odstępu QT, zespół serotoninowy - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Konaten 40 mg
Dane przedkliniczne dotyczące atomoksetyny zawartej w produkcie leczniczym Konaten wskazują na brak istotnych zagrożeń dla człowieka przy stosowaniu zgodnym z zaleceniami. Badania obejmowały farmakologię, toksykologię po wielokrotnym podaniu, genotoksyczność, rakotwórczość oraz wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa. Zaobserwowano różnice w metabolizmie atomoksetyny między gatunkami zwierząt, a maksymalne tolerowane dawki u zwierząt odpowiadały ekspozycji podobnej lub nieznacznie wyższej niż u ludzi z wolnym metabolizmem CYP2D6 przy maksymalnej dawce dobowej 1,4 mg/kg masy ciała. W badaniach na młodych szczurach odnotowano opóźnienia w rozwoju drożności pochwy, oddzielaniu się napletka (przy dawkach ≥10 mg/kg/dobę), zmniejszenie masy najądrza oraz liczby plemników, jednak bez wpływu na płodność i zdolność reprodukcyjną.
atomoksetyna, badanie farmakologiczne, badanie teratologiczne, dane przedkliniczne, drożność pochwy, intensywny metabolizm CYP2D6, krzywa AUC, liczba plemników, masa najądrza, metabolizm atomoksetyny, metabolizm CYP2D6, niezwiązana atomoksetyna, oddzielanie napletka, odpowiedź farmakologiczna, organogeneza, płodność, potencjał genotoksyczny, potencjał rakotwórczy, rozwój neurobehawioralny, tętnica podobojczykowa, tętnica szyjna, toksyczność, wczesna resorpcja, wpływ na reprodukcję - Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Atomoksetyna Medice 40 mg
Atomoksetyna, będąca selektywnym inhibitorem presynaptycznego transportera noradrenaliny (ATC: N06BA09), jest stosowana w leczeniu ADHD u dzieci, młodzieży oraz dorosłych. Lek dostępny jest w tabletkach powlekanych o dawkach 10 mg, 18 mg, 25 mg i 40 mg. Mechanizm działania opiera się na hamowaniu wychwytu zwrotnego noradrenaliny, bez istotnego wpływu na transportery serotoniny i dopaminy. Metabolizm atomoksetyny przebiega głównie z udziałem CYP2D6, prowadząc do powstania aktywnego metabolitu 4-hydroksyatomoksetyny oraz mniej aktywnego N-desmetyloatomoksetyny, których stężenia różnią się w zależności od fenotypu metabolizmu. Atomoksetyna nie wykazuje właściwości psychostymulujących ani euforyzujących, co potwierdzono w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą.
4-hydroksyatomoksetyna, ADHD, badanie kontrolowane placebo, choroba alkoholowa, CYP2D6, fobia społeczna, inhibitor nośnika noradrenaliny, jakość życia w ADHD, kryteria diagnostyczne ADHD, leczenie podtrzymujące, lek stymulujący, metabolizm atomoksetyny, metoda LOCF, metylofenidat o przedłużonym uwalnianiu, N-desmetyloatomoksetyna, nawrót choroby, nośnik serotoniny, odstęp QT, próba podwójnie ślepa, psychoanaleptyk, receptor noradrenergiczny, skala CGI-S, skala Connersa, sympatykomimetyk, szybki metabolizer, transporter noradrenaliny, wolny metabolizer, zaburzenie lękowe społeczne - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Konaten 10 mg
Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa atomoksetyny, obejmujące badania farmakologiczne, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wskazują na istotne ryzyko dla człowieka. W badaniach przedklinicznych zwrócono uwagę na różnice w metabolizmie atomoksetyny między gatunkami, zwłaszcza w kontekście metabolizmu przez CYP2D6. Maksymalne tolerowane dawki u zwierząt powodowały ekspozycję na poziomie zbliżonym lub nieznacznie wyższym niż u osób wolno metabolizujących lek po dawce maksymalnej 1,4 mg/kg mc./dobę. U młodych szczurów zaobserwowano nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy, opóźnione oddzielanie napletka oraz zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników przy dawkach ≥10 mg/kg mc./dobę, jednak bez wpływu na płodność i zdolność reprodukcyjną. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieokreślone.
atomoksetyna, badania farmakologiczne, badania toksyczności, CYP2D6, drożność pochwy, genotoksyczność, intensywny metabolizm, liczba plemników, maksymalna dawka dobowa, masa najądrza, metabolizm atomoksetyny, oddzielanie napletka, organogeneza, pole pod krzywą, rakotwórczość, rozwój neurobehawioralny, teratogenność, tętnica podobojczykowa, tętnica szyjna, toksyczność matczyna, wczesna resorpcja, wolny metabolizm - Leksykon leków
Interakcje leku – Konaten 25 mg
Atomoksetyna, substancja czynna leku Konaten, wykazuje liczne interakcje farmakologiczne o istotnym znaczeniu klinicznym. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z inhibitorami MAO ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych związanych z nasilonym działaniem noradrenergicznym. Inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, paroksetyna, chinidyna czy terbinafina, mogą zwiększać ekspozycję na atomoksetynę 6-8-krotnie, a stężenie maksymalne Css,max nawet 3-4-krotnie, co wymaga wolniejszego zwiększania dawki i jej redukcji. Leki beta-adrenergiczne (np. salbutamol) podawane w wysokich dawkach mogą nasilać działanie atomoksetyny na układ sercowo-naczyniowy, powodując wzrost częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego, co wymaga monitorowania parametrów hemodynamicznych. Ponadto, atomoksetyna może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT w połączeniu z lekami neuroleptycznymi, przeciwarytmicznymi, trójpierścieniowymi przeciwdepresyjnymi oraz lekami powodującymi zaburzenia elektrolitowe (np. diuretyki tiazydowe).
agonista receptora beta-2, antagonista receptora angiotensyny, beta-bloker, biodostępność atomoksetyny, bupropion, chinidyna, chlorochina, cyzapryd, diazepam, erytromycyna, fenylefryna, fenytoina, fluoksetyna, inhibitor enzymu CYP2D6, inhibitor MAO, inhibitor monoaminooksydazy, kwas acetylosalicylowy, lek beta-adrenergiczny, lek moczopędny tiazydowy, lek neuroleptyczny, lek przeciwarytmiczny, lek przeciwnadciśnieniowy, lit, meflochina, metabolizm atomoksetyny, metadon, mirtazapina, moksyfloksacyna, napad drgawkowy, obniżanie progu drgawkowego, omeprazol, parametr hemodynamiczny, parametr układu krążenia, paroksetyna, pH żołądka, pochodna butyrofenonu, pochodna fenotiazyny, pseudoefedryna, salbutamol, selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, terbinafina, tramadol, trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny, warfaryna, wenlafaksyna, wiązanie z białkami osocza, wodorotlenek glinu, wodorotlenek magnezu, wolno metabolizujący, wydłużenie odstępu QT, zaburzenie równowagi elektrolitowej - Leksykon leków
Interakcje leku – Atomoxetine NeuroPharma 25 mg
Atomoksetyna, metabolizowana głównie przez enzym CYP2D6, wykazuje liczne interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne o istotnym znaczeniu klinicznym. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) ze względu na ryzyko przełomu nadciśnieniowego. Inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna czy paroksetyna, mogą zwiększyć ekspozycję na atomoksetynę 6-8-krotnie oraz stężenie maksymalne Css,max 3-4-krotnie, co wymaga wolniejszego zwiększania dawki i monitorowania tolerancji. Ostrożność zaleca się także przy stosowaniu silnych inhibitorów innych enzymów CYP450 u pacjentów wolno metabolizujących atomoksetynę. Współstosowanie z agonistami receptorów beta2, np. salbutamolem, może nasilać efekty kardiowaskularne (zwiększenie częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego), co wymaga monitorowania parametrów hemodynamicznych i ewentualnej korekty dawek.
agonista receptora beta2, benzodiazepina, biodostępność atomoksetyny, buproprion, chlorochina, ciśnienie tętnicze, diuretyk tiazydowy, erytromycyna, farmakokinetyka atomoksetyny, fenotiazyna, fenylefryna, fenytoina, fluoksetyna, inhibitor CYP2D6, inhibitor monoaminooksydazy, inhibitor pompy protonowej, lek przeciwarytmiczny, lek przeciwnadciśnieniowy, lek zobojętniający, meflochina, metabolizm atomoksetyny, metabolizm wątrobowy, metadon, moksyfloksacyna, nadciśnienie tętnicze, napad drgawkowy, neuroleptyk, obniżenie progu drgawkowego, omeprazol, ośrodkowy układ nerwowy, parametr hemodynamiczny, pH żołądka, przełom nadciśnieniowy, salbutamol, selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, terbinafina, tramadol, trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny, układ sercowo-naczyniowy, warfaryna, wenlafaksyna, wiązanie z albuminą, wodorotlenek magnezu, wolny metabolizer CYP2D6, wydłużenie odstępu QT, zaburzenie elektrolitowe - Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Konaten 18 mg
Atomoksetyna, substancja czynna leku Konaten, jest selektywnym inhibitorem presynaptycznego transportera noradrenaliny, nie wpływającym bezpośrednio na transportery serotoniny czy dopaminy, co odróżnia ją od klasycznych psychostymulantów. Metabolity 4-hydroksyatomoksetyna i N-demetyloatomoksetyna wykazują ograniczoną aktywność farmakologiczną, przy czym pierwszy ma minimalny wpływ na transporter serotoniny. Badania kliniczne potwierdzają brak właściwości uzależniających i euforyzujących, co zwiększa bezpieczeństwo stosowania, zwłaszcza u pacjentów z ryzykiem uzależnień. Bezpieczeństwo kardiologiczne zostało potwierdzone w badaniach z dawkami do 60 mg dwa razy na dobę, gdzie wpływ na odstęp QTc był minimalny, choć wymaga monitorowania u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.
4-hydroksyatomoksetyna, ADHD, atomoksetyna, badanie randomizowane, fobia społeczna, inhibitor transportera noradrenaliny, Konaten, leczenie podtrzymujące, lek psychostymulujący, metabolizm atomoksetyny, metylofenidat o przedłużonym uwalnianiu, N-demetyloatomoksetyna, nawrót choroby, odstęp QT, próba podwójnie ślepa, repolaryzacja mięśnia sercowego, skala CGI-S, sympatykomimetyk ośrodkowy - Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Atofab 25 mg
Atomoksetyna, substancja czynna leku Atofab, jest selektywnym inhibitorem presynaptycznego transportera noradrenaliny, bez istotnego wpływu na transportery serotoniny i dopaminy, co odróżnia ją od leków psychostymulujących stosowanych w ADHD. Metabolity atomoksetyny, 4-hydroksyatomoksetyna i N-desmetyloatomoksetyna, wykazują ograniczoną aktywność farmakologiczną, a ich stężenia w osoczu zależą od fenotypu metabolizmu CYP2D6. Badania kliniczne potwierdzają skuteczność atomoksetyny w leczeniu ADHD u dzieci, młodzieży oraz dorosłych, wykazując istotną statystycznie redukcję objawów w porównaniu z placebo, zarówno w krótkoterminowych (6-16 tygodni), jak i długoterminowych (do 12 miesięcy) badaniach. W badaniu porównawczym z metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu atomoksetyna wykazała mniejszą skuteczność (odsetek odpowiedzi 44,6% vs. 56,4%, p=0,016), jednak pozostaje wartościową alternatywą, zwłaszcza u pacjentów z przeciwwskazaniami do leków stymulujących.
badanie kontrolowane placebo, CYP2D6, dawka dobowa, dawka podzielona, desmetyloatomoksetyna, działanie terapeutyczne, farmakoterapia, funkcjonowanie przy ADHD, hydroksyatomoksetyna, inhibitor transportera noradrenaliny, leczenie podtrzymujące, metabolizm atomoksetyny, metylofenidat, metylofenidat o przedłużonym uwalnianiu, nawrót choroby, nośnik neuroprzekaźnika, odpowiedź na leczenie, ośrodkowy układ nerwowy, pochodna amfetaminy, podwójna ślepa próba, receptor noradrenergiczny, skala CAARS, skala oceny klinicznej, środek psychostymulujący, sympatykomimetyk