Właściwości farmakodynamiczne
Atofab 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne atomoksetyny

Atomoksetyna, substancja czynna leku Atofab, należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki i jest klasyfikowana jako sympatykomimetyk działający na ośrodkowy układ nerwowy (kod ATC: N06BA09). W niniejszym artykule przedstawiono szczegółowe właściwości farmakodynamiczne atomoksetyny na podstawie badań klinicznych i mechanizmu działania.¹

Mechanizm działania

Atomoksetyna działa jako wysoce selektywny i silny inhibitor presynaptycznego transportera noradrenaliny. Lek wykazuje swoje działanie terapeutyczne nie wpływając bezpośrednio na nośniki serotoniny czy dopaminy. Charakterystyczną cechą atomoksetyny jest minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznych oraz innych nośników neuroprzekaźników i ich receptorów.²

Metabolizm i aktywność metabolitów

W procesie metabolizmu atomoksetyny powstają dwa główne metabolity oksydacji:

• 4-hydroksyatomoksetyna – działająca podobnie do związku macierzystego jako inhibitor nośnika noradrenaliny, lecz wykazująca również pewną aktywność hamującą wobec nośnika serotoniny. Wpływ na nośnik serotoniny jest jednak prawdopodobnie minimalny, ponieważ 4-hydroksyatomoksetyna podlega dalszemu metabolizmowi, a jej stężenie w osoczu jest znacznie niższe niż stężenie związku macierzystego (1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 i zaledwie 0,1% u osób z wolno metabolizującym CYP2D6).
• N-desmetyloatomoksetyna – charakteryzująca się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną w porównaniu do atomoksetyny. W stanie równowagi, jej stężenie w osoczu jest niższe u osób intensywnie metabolizujących, natomiast porównywalne do stężenia związku macierzystego u osób wolno metabolizujących.

³

Różnice względem leków psychostymulujących

Istotną cechą farmakodynamiczną atomoksetyny jest fakt, że nie jest ona środkiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. Randomizowane badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, oceniające potencjał nadużywania leku, przeprowadzone wśród dorosłych, wykazało, że atomoksetyna nie wywołuje wzorca odpowiedzi, który sugerowałby właściwości stymulujące lub euforyzujące, co stanowi jej istotną różnicę w porównaniu z innymi substancjami stosowanymi w ADHD.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u dzieci i młodzieży

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu ADHD u młodszych pacjentów została kompleksowo oceniona w badaniach klinicznych z udziałem ponad 5000 dzieci i młodzieży. Wstępna ocena skuteczności obejmowała sześć randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od sześciu do dziewięciu tygodni. We wszystkich sześciu badaniach atomoksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w łagodzeniu objawów ADHD, co oceniano poprzez porównanie średniej zmiany nasilenia objawów od punktu wyjściowego do końcowego.⁵

Skuteczność w leczeniu podtrzymującym

Długoterminowa skuteczność atomoksetyny została potwierdzona w rocznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem ponad 400 dzieci i nastolatków, prowadzonym głównie w Europie. Badanie składało się z około 3-miesięcznej fazy otwartej, po której następowało 9 miesięcy leczenia podtrzymującego kontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Rezultaty wykazały, że nawrót choroby po roku występował istotnie rzadziej u pacjentów przyjmujących atomoksetynę (18,7%) w porównaniu z grupą placebo (31,4%). Co więcej, u pacjentów kontynuujących przyjmowanie atomoksetyny przez 6 kolejnych miesięcy rzadziej obserwowano nawrót lub częściowy nawrót objawów (2%) w porównaniu z pacjentami, którzy przerywali przyjmowanie aktywnego leku i otrzymywali placebo (12%).⁶

Ze względu na przewlekły charakter ADHD, podczas długotrwałej terapii atomoksetyną u dzieci i młodzieży należy wykonywać okresową ocenę korzyści leczenia, aby zweryfikować skuteczność i zasadność kontynuacji farmakoterapii.⁷

Schematy dawkowania

Badania kliniczne wykazały, że atomoksetyna jest skuteczna zarówno przy podawaniu w pojedynczej dawce dobowej, jak i w dawce podzielonej podawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Co istotne, atomoksetyna podawana raz na dobę wywoływała istotnie statystycznie większą redukcję objawów ADHD w porównaniu z placebo, zgodnie z oceną dokonywaną przez nauczycieli i rodziców.⁸

Porównanie z innymi lekami stosowanymi w ADHD

W randomizowanym, 6-tygodniowym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, porównano skuteczność atomoksetyny z metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży. Badanie miało na celu ocenę czy atomoksetyna nie jest mniej skuteczna (non-inferiority) od standardowej terapii metylofenidatem. Wyniki wykazały, że odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie wynosił:

• 23,5% w grupie placebo
• 44,6% w grupie stosującej atomoksetynę
• 56,4% w grupie stosującej metylofenidat

⁹

W badaniu porównawczym wykazano statystyczną przewagę zarówno atomoksetyny, jak i metylofenidatu nad placebo. Stwierdzono również statystyczną przewagę metylofenidatu nad atomoksetyną (p=0,016). Należy podkreślić, że z badania wykluczono pacjentów, u których wcześniej nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lekami stymulującymi, co mogło wpłynąć na wyniki porównania.¹⁰

Skuteczność u osób dorosłych

Właściwości farmakodynamiczne atomoksetyny oceniono również u dorosłych pacjentów z ADHD. Przeprowadzono badania z udziałem ponad 4800 osób dorosłych spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Krótkoterminowa skuteczność atomoksetyny została potwierdzona w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, trwających od dziesięciu do szesnastu tygodni. We wszystkich sześciu badaniach wykazano statystycznie istotną przewagę atomoksetyny nad placebo w łagodzeniu przedmiotowych i podmiotowych objawów ADHD.¹¹

W porównaniu z grupą placebo, u pacjentów leczonych atomoksetyną w punkcie końcowym odnotowano statystycznie istotną większą poprawę wyników w skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (ang. Clinical Global Impression of Severity, CGI-S) we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych. Ponadto, w 3 badaniach krótkoterminowych, w których oceniano funkcjonowanie związane z ADHD, stwierdzono statystycznie istotnie większą poprawę tego parametru u pacjentów leczonych atomoksetyną.¹²

Długoterminowa skuteczność u dorosłych

Skuteczność długoterminowa atomoksetyny u dorosłych pacjentów została potwierdzona w 2 trwających sześć miesięcy badaniach kontrolowanych placebo. W trzecim długoterminowym badaniu nie wykazano jednak przewagi atomoksetyny nad placebo, co wskazuje na potrzebę indywidualnej oceny odpowiedzi na leczenie w dłuższej perspektywie czasowej.¹³

Wyniki badań klinicznych w formie tabelarycznej

Poniższa tabela przedstawia średnią zmianę parametrów określających skuteczność atomoksetyny w badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z ADHD. Dane obejmują zmianę od punktu wyjściowego u pacjentów z wykonanym co najmniej jednym pomiarem od punktu wyjściowego (LOCF).

Legenda: ATX – atomoksetyna, PBO – placebo, CAARS-Inv:SV – Skala oceny ADHD Connorsa dla dorosłych, AISRS – Skala oceny objawów ADHD u dorosłych, CGI-S – Skala ogólnej oceny klinicznej ciężkości choroby, AAQoL – Skala oceny jakości życia dorosłych z ADHD¹⁴