Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atofab 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atofab

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania atomoksetyny (substancji czynnej leku Atofab) opierają się na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, oceniających toksyczność po wielokrotnym podaniu, potencjał genotoksyczny, rakotwórczy oraz wpływ na rozród i rozwój potomstwa. W żadnym z tych badań nie zidentyfikowano szczególnego zagrożenia dla pacjentów.¹

Ekspozycja i dawkowanie w badaniach przedklinicznych

Należy zaznaczyć, że ekspozycja na atomoksetynę w badaniach na zwierzętach różniła się od ekspozycji u pacjentów ze względu na różnice metaboliczne między gatunkami. W badaniach nieklinicznych maksymalne tolerowane dawki podawane zwierzętom powodowały ekspozycję na atomoksetynę zbliżoną lub tylko nieznacznie większą niż u osób z wolno metabolizującym układem CYP2D6, przyjmujących maksymalną zalecaną dawkę dobową leku. Obserwowano zmniejszenie dawki spowodowane odpowiedzią kliniczną lub nasiloną odpowiedzią farmakologiczną zwierząt na lek.²

Badania na młodych szczurach – wpływ na rozwój

Przeprowadzono szczegółowe badania na młodych szczurach w celu określenia potencjalnego wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. W badaniach tych zaobserwowano:³

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy – obserwowane przy wszystkich testowanych dawkach⁴
• Opóźnione oddzielanie się napletka – obserwowane przy dawkach ≥10 mg/kg masy ciała na dobę⁵
• Zmniejszenie masy najądrza – przy dawkach ≥10 mg/kg masy ciała na dobę⁶
• Zmniejszenie liczby plemników – przy dawkach ≥10 mg/kg masy ciała na dobę⁷

Pomimo powyższych obserwacji, nie odnotowano żadnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się badanych zwierząt. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi nie zostało jednoznacznie ustalone.⁸

Badania na ciężarnych królikach – wpływ na rozwój płodu

W ramach badań teratogenności, ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę przez cały okres organogenezy. W jednym z trzech przeprowadzonych badań, po zastosowaniu najwyższej dawki (100 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:⁹

• Zmniejszenie liczby żywych płodów¹⁰
• Wzrost wczesnej resorpcji¹¹
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej¹²
• Zwiększenie częstości braku tętnicy podobojczykowej¹³

Warto podkreślić, że wymienione działania obserwowano przy dawkach wywołujących nieznaczną toksyczność u samic i ich występowanie mieściło się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych. Dawka, która nie wywoływała wyżej wymienionych działań niepożądanych, wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁴

Porównanie ekspozycji w badaniach na królikach z ekspozycją u ludzi

Ekspozycja (AUC) na niezwiązaną atomoksetynę u królików, którym podawano lek w dawce 100 mg/kg masy ciała na dobę, była:¹⁵

• Około 3,3 razy większa u osobników intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu do ludzi przyjmujących maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała¹⁶
• Około 0,4 razy większa u osobników z wolno metabolizującym CYP2D6 w porównaniu do ludzi przyjmujących maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała¹⁷

Należy podkreślić, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne i ich znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi nie zostało w pełni określone.¹⁸