Właściwości farmakodynamiczne atomoksetyny – wprowadzenie

Atomoksetyna jest substancją czynną należącą do grupy farmakoterapeutycznej środków psychoanaleptycznych, ośrodkowo działających sympatykomimetyków, sklasyfikowaną pod kodem ATC: N06BA09. Lek występuje w postaci tabletek powlekanych w dawkach 10 mg, 18 mg, 25 mg oraz 40 mg, zawierających atomoksetyny chlorowodorek w ilości odpowiadającej deklarowanej zawartości atomoksetyny w każdej tabletce.¹

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Atomoksetyna charakteryzuje się wysoce selektywnym i silnym działaniem hamującym na presynaptyczny transporter noradrenaliny. Istotną cechą mechanizmu działania jest to, że substancja nie wpływa bezpośrednio na nośniki serotoniny czy dopaminy. Ponadto atomoksetyna wykazuje minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznych oraz innych nośników lub receptorów neuroprzekaźników.²

Metabolity i ich działanie farmakologiczne

W procesie metabolizmu atomoksetyny powstają dwa główne metabolity oksydacji:

• 4-hydroksyatomoksetyna – działa podobnie jak związek macierzysty, jako inhibitor nośnika noradrenaliny, ale wykazuje również pewną aktywność hamującą wobec nośnika serotoniny. Wpływ ten jest jednak prawdopodobnie minimalny, ponieważ metabolit ten ulega dalszym przemianom metabolicznym, a jego stężenie w osoczu jest znacznie niższe niż atomoksetyny (odpowiada 1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 i 0,1% stężenia u osób wolno metabolizujących).
• N-desmetyloatomoksetyna – charakteryzuje się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną w porównaniu z atomoksetyną. W stanie równowagi jej stężenie w osoczu jest mniejsze u osób intensywnie metabolizujących, natomiast u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 osiąga stężenia porównywalne do związku macierzystego.

³

Potencjał uzależniający

Ważną cechą atomoksetyny jest to, że nie jest ona środkiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u osób dorosłych, oceniającym potencjał nadużywania leku, atomoksetyna nie wykazywała wzorca odpowiedzi sugerującego właściwości stymulujące lub euforyzujące.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu ADHD u dzieci i młodzieży została potwierdzona w szeregu badań klinicznych obejmujących ponad 5000 pacjentów. Pierwsze dowody na skuteczność uzyskano w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od sześciu do dziewięciu tygodni. We wszystkich tych badaniach atomoksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w łagodzeniu objawów ADHD, ocenianą na podstawie porównania średniej zmiany od punktu wyjściowego do końcowego.⁵

Skuteczność w leczeniu podtrzymującym

Długoterminowa skuteczność atomoksetyny została potwierdzona w rocznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem ponad 400 dzieci i młodzieży, prowadzonym głównie w Europie. Badanie składało się z około 3-miesięcznej fazy otwartej, po której następowało 9 miesięcy leczenia podtrzymującego kontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Nawrót choroby po roku obserwowano u 18,7% pacjentów leczonych atomoksetyną w porównaniu z 31,4% pacjentów otrzymujących placebo. Dodatkowo, u pacjentów kontynuujących leczenie atomoksetyną przez kolejne 6 miesięcy, rzadziej występował nawrót lub częściowy nawrót objawów (2%) w porównaniu z pacjentami, którzy przerywali aktywne leczenie i otrzymywali placebo (12%).⁶

W przypadku stosowania atomoksetyny u dzieci i młodzieży przez dłuższy czas, zaleca się wykonywanie okresowej oceny korzyści terapeutycznych.⁷

Schematy dawkowania

Atomoksetyna wykazywała skuteczność zarówno przy podawaniu w pojedynczej dawce dobowej, jak i w dawce podzielonej podawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Stwierdzono, że atomoksetyna podawana raz na dobę powodowała istotnie statystycznie większą redukcję objawów ADHD w porównaniu z placebo, zgodnie z oceną nauczycieli i rodziców.⁸

Porównanie z metylofenidatem

W randomizowanym, 6-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, z udziałem dzieci i młodzieży, porównano skuteczność atomoksetyny z metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu. Celem badania była ocena, czy atomoksetyna nie jest mniej skuteczna od standardowej terapii metylofenidatem. Odsetki pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, wynosiły odpowiednio: 23,5% dla placebo, 44,6% dla atomoksetyny i 56,4% dla metylofenidatu. Wykazano statystyczną przewagę zarówno atomoksetyny, jak i metylofenidatu nad placebo, a także statystyczną przewagę metylofenidatu nad atomoksetyną (p=0,016). Należy jednak podkreślić, że w badaniu wykluczono pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących.⁹

Skuteczność u osób dorosłych

Badania atomoksetyny w populacji dorosłych objęły ponad 4800 pacjentów spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Krótkoterminową skuteczność leku wykazano w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, trwających od dziesięciu do szesnastu tygodni. W każdym z tych badań stwierdzono statystycznie istotną przewagę atomoksetyny nad placebo w zakresie łagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów ADHD, ocenianych na podstawie porównania średniej zmiany od punktu wyjściowego do punktu końcowego.¹⁰

We wszystkich sześciu badaniach krótkoterminowych u pacjentów leczonych atomoksetyną w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo odnotowano statystycznie istotnie większą poprawę wyników w skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (CGI-S). Ponadto w trzech badaniach, w których oceniano ten parametr, stwierdzono również statystycznie istotnie większą poprawę funkcjonowania związanego z ADHD.¹¹

Długoterminowa skuteczność u osób dorosłych

Skuteczność długoterminową potwierdzono w dwóch trwających sześć miesięcy badaniach kontrolowanych placebo, natomiast nie wykazano jej w trzecim badaniu.¹²

¹³

Wyniki analiz czułości z wykorzystaniem metody ekstrapolacji obserwacji wyjściowej u pacjentów, u których nie wykonano żadnych pomiarów po punkcie wyjściowym (czyli u wszystkich leczonych pacjentów), odpowiadały wynikom przedstawionym w Tabeli 1.¹⁴

W analizach odpowiedzi klinicznie znaczącej, przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych definicji „a priori” i „post hoc”, we wszystkich sześciu badaniach krótkoterminowych oraz w obu zakończonych powodzeniem badaniach długoterminowych, u pacjentów leczonych atomoksetyną wskaźniki odpowiedzi były zawsze statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów otrzymujących placebo.¹⁵

¹⁶

Skuteczność u pacjentów z chorobami współistniejącymi

Przeprowadzono dwa badania krótkoterminowe wśród pacjentów z ADHD i współistniejącymi zaburzeniami:

• Badanie u pacjentów z chorobą alkoholową – wykazało skuteczność atomoksetyny w łagodzeniu objawów ADHD, jednak nie wykazano różnic między atomoksetyną a placebo w odniesieniu do wpływu na zachowania związane ze spożywaniem alkoholu.
• Badanie u pacjentów z fobią społeczną (społecznymi zaburzeniami lękowymi) – potwierdziło skuteczność atomoksetyny w redukcji objawów ADHD, przy czym leczenie nie powodowało nasilenia współistniejącego lęku.

¹⁷

Utrzymywanie się odpowiedzi klinicznej

Przeprowadzono specjalne badanie oceniające utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie atomoksetyną. Pacjenci, którzy wykazali znaczącą klinicznie odpowiedź (definiowaną jako poprawę zarówno w skali CAARS-Inv:SV, jak i w skali CGI-S) po początkowym 24-tygodniowym okresie aktywnego leczenia, zostali zrandomizowani do grup otrzymujących przez kolejne 6 miesięcy atomoksetynę lub placebo metodą podwójnie ślepej próby. Na zakończenie tego 6-miesięcznego okresu, znacząco większy odsetek pacjentów leczonych atomoksetyną spełniał kryteria utrzymywania się odpowiedzi klinicznej w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (64,3% vs 50,0%; p=0,001).¹⁸

Dodatkowo, na podstawie mniejszej średniej zmiany wyniku w skali AAQoL (Adult ADHD Quality of Life) stwierdzono, że u pacjentów leczonych atomoksetyną stan prawidłowego funkcjonowania utrzymywał się statystycznie istotnie dłużej niż u pacjentów otrzymujących placebo, zarówno po 3 miesiącach (p=0,003), jak i po 6 miesiącach (p=0,002).¹⁹

Wpływ na odstęp QT/QTc

Przeprowadzono szczegółową analizę wpływu atomoksetyny na odstęp QT/QTc u zdrowych osób dorosłych wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6, przyjmujących lek w dawkach do 60 mg dwa razy na dobę. Wykazano, że po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia, wpływ atomoksetyny na długość odstępu QTc nie różnił się istotnie od wpływu placebo. Natomiast po osiągnięciu zwiększonego stężenia atomoksetyny zaobserwowano niewielkie wydłużenie odstępu QTc.²⁰