Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania atomoksetyny pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań obejmujących ocenę farmakologiczną, toksyczność po podaniu wielokrotnym, potencjał genotoksyczny i rakotwórczy oraz wpływ na rozród i rozwój potomstwa. Przeprowadzone badania nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w zakresie wymienionych parametrów.¹

Ekspozycja na atomoksetynę w badaniach przedklinicznych

W interpretacji wyników badań przedklinicznych należy uwzględnić istotne różnice międzygatunkowe. Maksymalne tolerowane dawki leku stosowane u zwierząt w badaniach nieklinicznych powodowały ekspozycję na atomoksetynę zbliżoną lub nieznacznie większą niż u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6, przyjmujących maksymalną zalecaną dawkę dobową. Obserwowane różnice wynikały ze zmniejszenia dawki spowodowanego odpowiedzią kliniczną (lub nasiloną odpowiedzią farmakologiczną) zwierząt na lek oraz różnic w metabolizmie pomiędzy różnymi gatunkami.²

Wpływ atomoksetyny na rozwój młodych osobników

W przeprowadzonych badaniach na młodych szczurach oceniano wpływ atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. Zaobserwowano następujące zmiany rozwojowe:³

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy (wszystkie badane dawki)
• Opóźnienia w oddzielaniu się napletka (przy dawkach ≥10 mg/kg mc. na dobę)
• Nieznaczne zmniejszenie masy najądrza (przy dawkach ≥10 mg/kg mc. na dobę)
• Zmniejszenie liczby plemników (przy dawkach ≥10 mg/kg mc. na dobę)

Pomimo wymienionych obserwacji nie stwierdzono wpływu atomoksetyny na płodność ani zdolność do rozmnażania się badanych zwierząt. Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne powyższych wyników dla ludzi nie jest znane.⁴

Toksyczność w okresie organogenezy

W badaniach toksyczności w okresie organogenezy ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg na dobę. Przy największej dawce w jednym z trzech przeprowadzonych badań zaobserwowano:⁵

• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Wzrost wczesnej resorpcji
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej
• Brak tętnicy podobojczykowej

Powyższe efekty wystąpiły przy dawkach wywołujących nieznaczną toksyczność u samic i mieściły się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych. Dawka, która nie wywoływała tych działań wynosiła 30 mg/kg mc. na dobę.⁶

Porównanie ekspozycji zwierząt doświadczalnych i ludzi

Ocena farmakodynamiczna wykazała, że pole pod krzywą (AUC) niezwiązanej atomoksetyny u królików, którym podawano lek w dawce 100 mg/kg mc. na dobę, było około 3,3 razy większe u osobników intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 oraz 0,4 razy większe u osobników wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu do ludzi, u których stosowano maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg mc.⁷

Należy zaznaczyć, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich znaczenie kliniczne dla człowieka nie zostało w pełni określone.⁸