Właściwości farmakodynamiczne
Konaten 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne atomoksetyny

Atomoksetyna, substancja czynna leku Konaten, należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, sympatykomimetyki działające ośrodkowo (kod ATC: N06BA09). Jest to związek o unikalnym mechanizmie działania, który zasadniczo różni się od klasycznych leków psychostymulujących, co czyni go wartościową opcją terapeutyczną w leczeniu ADHD, szczególnie gdy istnieją przeciwwskazania do stosowania stymulantów.¹

Mechanizm działania i profil farmakodynamiczny

Atomoksetyna działa jako wysoce selektywny i silny inhibitor presynaptycznego transportera noradrenaliny. Unikatowość jej mechanizmu działania polega na tym, że nie wpływa bezpośrednio na transportery serotoniny czy dopaminy, co odróżnia ją od klasycznych leków psychostymulujących. Ponadto, atomoksetyna wykazuje minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznych oraz innych transporterów i receptorów neuroprzekaźników.²

W procesie metabolizmu atomoksetyny powstają dwa główne metabolity oksydacji:

• 4-hydroksyatomoksetyna – wykazuje działanie inhibicyjne na transporter noradrenaliny podobnie jak związek macierzysty, ale dodatkowo posiada pewną aktywność hamującą na transporter serotoniny. Wpływ na transporter serotoniny jest jednak prawdopodobnie minimalny ze względu na niskie stężenie tego metabolitu w osoczu (zaledwie 1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących i 0,1% u osób wolno metabolizujących).
• N-demetyloatomoksetyna – charakteryzuje się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną niż atomoksetyna. W stanie równowagi występuje w osoczu w mniejszych stężeniach u osób intensywnie metabolizujących oraz w stężeniach porównywalnych do związku macierzystego u osób wolno metabolizujących.

³

Istotnym aspektem profilu farmakodynamicznego atomoksetyny jest fakt, że nie jest ona lekiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. Badania kliniczne, w tym randomizowane badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby dotyczące możliwości nadużywania leku u dorosłych, wykazały, że atomoksetyna nie wykazuje właściwości pobudzających ani wywołujących euforię. Takie cechy znacząco zwiększają bezpieczeństwo jej stosowania, szczególnie u pacjentów z ryzykiem uzależnienia.⁴

Wpływ na odstęp QT/QTc

Bezpieczeństwo kardiologiczne atomoksetyny zostało dokładnie zbadane, szczególnie w kontekście jej wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego. Dokładna analiza odstępu QT/QTc przeprowadzona u zdrowych dorosłych osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6, którzy przyjmowali atomoksetynę w dawkach do 60 mg dwa razy na dobę, wykazała, że po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia, wpływ atomoksetyny na długość odstępu QTc nie różnił się znacząco od wpływu placebo. Zaobserwowano jedynie niewielkie wydłużenie odstępu QTc przy zwiększonym stężeniu atomoksetyny, co ma znaczenie dla monitorowania pacjentów z istniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność atomoksetyny w populacji pediatrycznej została gruntownie udokumentowana w badaniach klinicznych obejmujących ponad 5000 dzieci i młodzieży z ADHD. Wstępną ocenę skuteczności w krótkookresowym leczeniu przeprowadzono w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od sześciu do dziewięciu tygodni. We wszystkich tych badaniach atomoksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w łagodzeniu objawów ADHD.⁶

W kontekście długoterminowej skuteczności przeprowadzono roczne badanie kontrolowane placebo z udziałem ponad 400 dzieci i młodzieży, głównie w Europie. Badanie to obejmowało około 3 miesiące leczenia krótkookresowego (badanie otwarte), a następnie 9 miesięcy leczenia podtrzymującego kontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Wyniki wykazały, że nawrót choroby po roku wystąpił u 18,7% pacjentów w grupie atomoksetyny w porównaniu do 31,4% w grupie placebo. Co więcej, u pacjentów kontynuujących przyjmowanie atomoksetyny przez 6 kolejnych miesięcy rzadziej obserwowano nawrót lub częściowy nawrót objawów (2%) w porównaniu z pacjentami, którzy przerywali przyjmowanie aktywnego leku i otrzymywali placebo (12%).⁷ Wyniki te podkreślają znaczenie długoterminowego leczenia ADHD atomoksetyną oraz wskazują na konieczność okresowej oceny korzyści terapeutycznych podczas długotrwałej terapii u dzieci i młodzieży.⁸

Istotną zaletą atomoksetyny jest elastyczność dawkowania – wykazano skuteczność zarówno w pojedynczej dawce dobowej, jak i w dawce podzielonej podawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Co więcej, atomoksetyna podawana raz na dobę wykazała istotnie statystycznie większe łagodzenie objawów ADHD w porównaniu z placebo, zgodnie z oceną zarówno nauczycieli, jak i rodziców.⁹

Porównanie z metylofenidatem

W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez 6 tygodni w grupach równoległych, z udziałem dzieci i młodzieży, porównano skuteczność atomoksetyny z metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu. Badanie wykazało wyższy odsetek odpowiedzi dla metylofenidatu (56,4%) w porównaniu z atomoksetyną (44,6%) i placebo (23,5%). Zarówno atomoksetyna, jak i metylofenidat okazały się istotnie statystycznie skuteczniejsze od placebo, przy czym metylofenidat wykazał statystyczną przewagę nad atomoksetyną (p=0,016). Należy jednak podkreślić, że w badaniu tym wykluczono pacjentów, u których wcześniej nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących, co mogło wpłynąć na wyniki.¹⁰

Skuteczność u osób dorosłych

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu ADHD u dorosłych została potwierdzona w badaniach obejmujących ponad 4800 osób spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Przeprowadzono sześć krótkookresowych (10-16 tygodni), randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z podwójnie ślepą próbą. We wszystkich tych badaniach atomoksetyna wykazała statystycznie istotnie większą skuteczność w zmniejszaniu przedmiotowych i podmiotowych objawów ADHD w porównaniu z placebo.¹¹

U pacjentów leczonych atomoksetyną stwierdzono także statystycznie istotnie większą poprawę wyników w skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (CGI-S) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo we wszystkich 6 badaniach krótkookresowych. Dodatkowo zaobserwowano statystycznie istotną poprawę funkcjonowania związanego z ADHD we wszystkich 3 badaniach krótkookresowych, w których ten parametr był oceniany.¹²

Skuteczność długoterminową potwierdzono w 2 kontrolowanych placebo badaniach trwających sześć miesięcy, natomiast nie wykazano jej w trzecim badaniu.¹³

Wyniki badań skuteczności u dorosłych

Skróty: AAQoL = całościowa skala oceny jakości życia u dorosłych z ADHD; AISRS = całościowa skala oceny objawów ADHD u dorosłych według badacza; ATX = atomoksetyna; CAARS-Inv:SV = skala Connersa dotycząca oceny ADHD u dorosłych według badacza, całościowa skala oceny objawów ADHD w wersji przesiewowej; CGI-S = skala ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby; LOCF = metoda ekstrapolacji ostatniej obserwacji; PBO = placebo.¹⁴

Wyniki analiz czułości metodą ekstrapolacji obserwacji wyjściowej u pacjentów, u których nie wykonano żadnych pomiarów od punktu wyjściowego, były zgodne z wynikami przedstawionymi w powyższej tabeli. W analizach odpowiedzi znaczącej klinicznie, przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych definicji „a priori” i „post hoc”, we wszystkich badaniach krótkookresowych i w obydwu zakończonych pomyślnie badaniach długookresowych, współczynniki odpowiedzi u pacjentów leczonych atomoksetyną były zawsze statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów przyjmujących placebo.¹⁵

Liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi klinicznej

<sup data-drug="Konaten" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Grupa: ATX, Odpowiedź definiowana jako poprawa o co najmniej 1 punkt w skali CGI-S, N: 640, n (%): 401 (62,7%), Wartość p: <0,001 […] Grupa: PBO, Odpowiedź definiowana jako poprawa o co najmniej 1 punkt w skali CGI-S, N: 652, n (%): 283 (43,4%) […] Grupa: ATX, Odpowiedź definiowana jako poprawa o 40% w skali CAARS-Inv:SV w punkcie końcowym, N: 841, n (%): 347 (41,3%), Wartość p: <0,001 […] Grupa: PBO, Odpowiedź definiowana jako poprawa o 40% w skali CAARS-Inv:SV w punkcie końcowym, N: 851, n (%): 215 (25,3%) […] Łączne wyniki badań długookresowych: ATX, Odpowiedź definiowana jako poprawa o co najmniej 1 punkt w skali CGI-S, N: 758, n (%): 482 (63,6%), Wartość p: <0,001 […] Łączne wyniki badań długookresowych: PBO, Odpowiedź definiowana jako poprawa o co najmniej 1 punkt w skali CGI-S, N: 611, n (%): 301 (49,3%) […] Łączne wyniki badań długookresowych: ATX, Odpowiedź definiowana jako poprawa o 40% w skali CAARS-Inv:SV w punkcie końcowym, N: 663, n (%): 292 (44,0%), Wartość p: 16

Skuteczność u pacjentów z chorobami współistniejącymi

Szczególnie wartościowe dane dotyczące skuteczności atomoksetyny pochodzą z badań pacjentów z ADHD i współistniejącymi zaburzeniami. W dwóch badaniach krótkookresowych skoncentrowano się na populacjach z ADHD oraz:

• Chorobą alkoholową – nie stwierdzono żadnych różnic między działaniem atomoksetyny i placebo na zachowania związane ze spożywaniem alkoholu.
• Społecznymi zaburzeniami lękowymi (fobią społeczną) – leczenie atomoksetyną nie nasiliło współistniejącego lęku.

W obu przypadkach odnotowano złagodzenie objawów ADHD podczas terapii atomoksetyną.¹⁷

Skuteczność w leczeniu podtrzymującym u dorosłych

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu podtrzymującym u dorosłych pacjentów z ADHD została udowodniona w badaniu klinicznym o specjalnej konstrukcji. Po wstępnym 24-tygodniowym okresie aktywnego leczenia, pacjentów spełniających kryteria znaczącej klinicznie odpowiedzi (zdefiniowanej jako poprawa wyników zarówno w skali CAARS-Inv:SV, jak i CGI-S) randomizowano metodą podwójnie ślepej próby do grup przyjmujących przez kolejne 6 miesięcy atomoksetynę lub placebo. Po zakończeniu tego okresu, większy odsetek pacjentów leczonych atomoksetyną (64,3%) niż przyjmujących placebo (50,0%) spełnił kryteria utrzymania się znaczącej klinicznie odpowiedzi (p=0,001).¹⁸

Dodatkowo, na podstawie mniejszej średniej zmiany wyniku uzyskanego w całościowej skali oceny jakości życia u dorosłych z ADHD (AAQoL) po 3 miesiącach (p=0,003) i po 6 miesiącach (p=0,002), wykazano, że u pacjentów leczonych atomoksetyną stan prawidłowego funkcjonowania utrzymuje się statystycznie istotnie dłużej niż u pacjentów przyjmujących placebo. Dane te potwierdzają długoterminowe korzyści kliniczne wynikające z leczenia atomoksetyną.¹⁹