Właściwości farmakokinetyczne atomoksetyny

Właściwości farmakokinetyczne atomoksetyny, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Konaten, charakteryzują się podobnym profilem u dzieci, młodzieży i dorosłych. Należy zaznaczyć, że parametry farmakokinetyczne nie zostały określone u dzieci poniżej 6. roku życia.¹

Wchłanianie

Atomoksetyna po podaniu doustnym wchłania się szybko i niemal całkowicie. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1-2 godzinach od momentu podania. Biodostępność bezwzględna atomoksetyny po podaniu doustnym wynosi od 63% do 94%, co jest zależne od indywidualnych różnic w metabolizmie pierwszego przejścia. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że lek może być podawany niezależnie od posiłków, co ułatwia jego stosowanie.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu atomoksetyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Charakterystyczną cechą jej farmakokinetyki jest bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający 98%, głównie z albuminami. Ten parametr jest istotny z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych i dystrybucji tkankowej.³

Metabolizm

Biotransformacja atomoksetyny zachodzi głównie przy udziale enzymu cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). Ten szlak metaboliczny wykazuje polimorfizm genetyczny, co ma istotne znaczenie kliniczne. W populacji rasy kaukaskiej około 7% osób to tzw. osoby wolno metabolizujące, u których aktywność szlaku enzymatycznego CYP2D6 jest zmniejszona.⁴

U osób wolno metabolizujących stężenie atomoksetyny w osoczu jest znacząco wyższe w porównaniu z osobami intensywnie metabolizującymi. Wartości parametrów farmakokinetycznych wykazują następujące różnice:

• Pole pod krzywą (AUC) atomoksetyny jest około 10 razy większe u osób wolno metabolizujących
• Stężenie maksymalne w stanie równowagi (Css, max) jest około 5 razy większe u osób wolno metabolizujących

⁵

Głównym metabolitem oksydacji jest 4-hydroksyatomoksetyna, która szybko ulega procesowi glukuronidacji. Ten metabolit wykazuje aktywność farmakologiczną porównywalną z atomoksetyną, jednak jego stężenie w osoczu jest znacznie niższe. U osób intensywnie metabolizujących stężenie 4-hydroksyatomoksetyny stanowi około 1% stężenia związku macierzystego, a u osób wolno metabolizujących zaledwie 0,1%.⁶

Ważną informacją z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych jest fakt, że atomoksetyna stosowana w dawkach terapeutycznych nie wykazuje zdolności hamowania ani indukcji CYP2D6. Ponadto nie powoduje istotnego klinicznie wpływu na inne enzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 i CYP2C9.⁷

Eliminacja

Okres półtrwania atomoksetyny w fazie eliminacji wykazuje znaczną zależność od statusu metabolicznego pacjenta:

• U osób intensywnie metabolizujących wynosi średnio 3,6 godziny
• U osób wolno metabolizujących jest znacznie wydłużony i wynosi 21 godzin

⁸

Atomoksetyna jest wydalana głównie przez nerki w postaci O-glukuronianu 4-hydroksyatomoksetyny.⁹

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka atomoksetyny wykazuje charakter liniowy w badanym zakresie dawek, niezależnie od statusu metabolicznego pacjenta (zarówno u osób intensywnie, jak i wolno metabolizujących).¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne atomoksetyny:

• Zmniejszenie klirensu atomoksetyny
• Zwiększenie ekspozycji na lek: dwukrotne zwiększenie pola pod krzywą (AUC) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz czterokrotne zwiększenie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby
• Wydłużenie okresu półtrwania związku macierzystego

¹¹

Z uwagi na powyższe zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa B i C według klasyfikacji Child-Pugh) konieczne jest dostosowanie dawki początkowej i dawki docelowej.¹²

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek średnie stężenie atomoksetyny w osoczu jest zazwyczaj wyższe niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Obserwuje się:

• Zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) o około 7%
• Zwiększenie pola pod krzywą (AUC0-∞) o około 65%

¹³

Po uwzględnieniu korekty względem masy ciała, różnice między grupami są mniejsze. Charakterystyka farmakokinetyczna atomoksetyny i jej metabolitów u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wskazuje, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki w tej grupie pacjentów.¹⁴

Właściwości farmakodynamiczne atomoksetyny

Mechanizm działania

Atomoksetyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: psychoanaleptyki, sympatykomimetyki działające ośrodkowo (kod ATC: N06BA09). Jej główny mechanizm działania polega na wysoce selektywnym i silnym hamowaniu presynaptycznego transportera noradrenaliny. Istotne jest, że mechanizm działania atomoksetyny nie wpływa bezpośrednio na transporter serotoniny czy dopaminy, a także wykazuje minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznych oraz innych transporterów czy receptorów neuroprzekaźników.¹⁵

W procesie metabolizmu powstają dwa główne metabolity oksydacji:

• 4-hydroksyatomoksetyna – wykazuje działanie jako inhibitor transportera noradrenaliny, podobnie jak atomoksetyna, ale ma również pewną aktywność hamującą w stosunku do transportera serotoniny. Wpływ na transporter serotoniny jest prawdopodobnie niewielki ze względu na szybki metabolizm i znacznie niższe stężenia w osoczu.
• N-demetyloatomoksetyna – charakteryzuje się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną niż związek macierzysty. U osób intensywnie metabolizujących występuje w osoczu w mniejszych stężeniach, natomiast u osób wolno metabolizujących – w stężeniach porównywalnych do związku macierzystego.

¹⁶

Warto podkreślić, że atomoksetyna nie jest lekiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. Badania kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u dorosłych wykazały, że atomoksetyna nie wykazuje wzorca odpowiedzi typowego dla substancji o właściwościach pobudzających lub wywołujących euforię.¹⁷

Wpływ na odstęp QT/QTc

Przeprowadzono dokładną analizę wpływu atomoksetyny na odstęp QT/QTc u zdrowych dorosłych osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6. Badanie obejmowało dawki do 60 mg dwa razy na dobę. Wyniki wykazały, że po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia, wpływ atomoksetyny na długość odstępu QTc nie różnił się znacząco od wpływu placebo. Zaobserwowano jedynie niewielkie wydłużenie odstępu QTc po zwiększeniu stężenia atomoksetyny.¹⁸

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁹

Należy zwrócić uwagę, że w badaniach na zwierzętach maksymalne tolerowane dawki powodowały ekspozycję na atomoksetynę podobną lub nieznacznie większą niż u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę dobową. Jest to wynikiem zmniejszonych dawek wynikających z odpowiedzi klinicznej (lub nasilonej odpowiedzi farmakologicznej) zwierząt na lek, a także różnic w metabolizmie między gatunkami.²⁰

Badania na młodych zwierzętach

Przeprowadzone badania na młodych szczurach miały na celu określenie wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. Zaobserwowano:

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy (po zastosowaniu wszystkich dawek)
• Opóźnienia oddzielania się napletka (po zastosowaniu dawki ≥10 mg/kg mc. na dobę)
• Nieznaczne zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników (po zastosowaniu dawki ≥10 mg/kg mc. na dobę)

Nie odnotowano natomiast żadnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane.²¹

Badania na zwierzętach ciężarnych

W badaniach na ciężarnych królikach, którym podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg mc. na dobę przez cały okres organogenezy, zaobserwowano w jednym z trzech badań:

• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie wczesnej resorpcji
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania nietypowego pochodzenia tętnicy szyjnej
• Brak tętnicy podobojczykowej

²²

Wymienione efekty występowały przy dawkach powodujących nieznaczną toksyczność u samic, a ich częstość mieściła się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych. Dawka, która nie wywoływała tych działań, wynosiła 30 mg/kg mc. na dobę.²³

W kontekście porównania ekspozycji na lek między zwierzętami a ludźmi, u królików ekspozycja (wyrażona jako pole pod krzywą (AUC)) na niezwiązaną atomoksetynę po zastosowaniu dawki 100 mg/kg mc. na dobę, była około 3,3 razy większa niż u ludzi z intensywnym metabolizmem CYP2D6 oraz 0,4 razy większa niż u osób wolno metabolizujących, u których zastosowano maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg mc. Jednak ze względu na niejednoznaczne wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach, ich znaczenie dla człowieka pozostaje niejasne.²⁴