Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przeprowadzone badania przedkliniczne atomoksetyny dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnej zawartej w preparacie Konaten. Dane te obejmują wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Zgromadzone dane nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w kontekście standardowych parametrów bezpieczeństwa farmakologicznego¹.

Ekspozycja na atomoksetynę w badaniach przedklinicznych

W analizie porównawczej ekspozycji zwierząt laboratoryjnych i ludzi na atomoksetynę należy uwzględnić istotny czynnik metabolizmu. Maksymalne tolerowane dawki stosowane u zwierząt w badaniach przedklinicznych powodowały ekspozycję na atomoksetynę zbliżoną lub tylko nieznacznie wyższą niż ekspozycja obserwowana u osób z wolnym metabolizmem z udziałem enzymu CYP2D6 przyjmujących maksymalną zalecaną dawkę dobową. Różnice w odpowiedzi klinicznej oraz w metabolizmie atomoksetyny między gatunkami wpływały na dobór dawek w badaniach przedklinicznych².

Wpływ atomoksetyny na rozwój młodych zwierząt

Szczególnie istotne są wyniki badań przeprowadzonych na młodych szczurach, które miały na celu określenie potencjalnego wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. W trakcie tych badań zaobserwowano następujące efekty:³

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy – występujące po zastosowaniu wszystkich badanych dawek atomoksetyny
• Opóźnienia w oddzielaniu się napletka – obserwowane przy dawkach równych lub większych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę
• Zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników – przy dawkach równych lub większych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę

Co istotne, pomimo powyższych obserwacji, nie odnotowano żadnego wpływu atomoksetyny na płodność ani zdolność do rozmnażania się badanych zwierząt. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone i wymaga dalszej analizy⁴.

Badania teratologiczne na królikach

W ramach oceny bezpieczeństwa reprodukcyjnego przeprowadzono badania teratologiczne, w których ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę przez cały okres organogenezy. W jednym z trzech przeprowadzonych badań zaobserwowano następujące efekty przy najwyższej dawce:⁵

• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie wczesnej resorpcji
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania nietypowego pochodzenia tętnicy szyjnej
• Brak tętnicy podobojczykowej u niektórych płodów

Wymienione działania zaobserwowano w warunkach, gdy atomoksetyna wywoływała nieznaczną toksyczność u samic-matek. Ważnym aspektem interpretacji tych wyników jest fakt, że częstość występowania powyższych działań mieściła się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych dla tego gatunku. Dawka, która nie wywoływała tych działań, wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę⁶.

Porównanie ekspozycji na atomoksetynę u królików i ludzi

Ekspozycja na niezwiązaną atomoksetynę u królików, wyrażona jako pole pod krzywą (AUC), po zastosowaniu dawki 100 mg/kg masy ciała na dobę była około 3,3 razy większa u osobników z intensywnym metabolizmem z udziałem CYP2D6 oraz 0,4 razy większa u osobników z wolnym metabolizmem z udziałem CYP2D6 w porównaniu z ekspozycją u ludzi, u których zastosowano maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała na dobę⁷.

Należy podkreślić, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich znaczenie dla praktyki klinicznej u ludzi nie zostało w pełni określone i wymaga dalszej oceny⁸.