Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Konaten

Dane niekliniczne uzyskane w ramach standardowych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wskazują na szczególne ryzyko dla człowieka związane ze stosowaniem atomoksetyny.¹

Ekspozycja i różnice w metabolizmie

W badaniach przedklinicznych należy zwrócić uwagę na różnice w metabolizmie atomoksetyny u różnych gatunków zwierząt oraz ludzi. Maksymalne tolerowane dawki stosowane u zwierząt w badaniach powodowały ekspozycję na atomoksetynę podobną lub tylko nieznacznie większą niż obserwowana u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej. Jest to istotne ze względu na zmniejszone dawki wynikające z odpowiedzi klinicznej (lub nasilonej odpowiedzi farmakologicznej) zwierząt na lek.²

Badania na młodych szczurach

Przeprowadzone badania na młodych szczurach miały na celu określenie wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. Zaobserwowano następujące efekty:³

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy (po zastosowaniu wszystkich badanych dawek)⁴
• Opóźnione oddzielanie się napletka (po zastosowaniu dawki ≥10 mg/kg mc. na dobę)⁵
• Nieznaczne zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników (po zastosowaniu dawki ≥10 mg/kg mc. na dobę)⁶

Pomimo tych obserwacji, nie odnotowano żadnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi nie zostało dotychczas określone.⁷

Badania teratogenności na królikach

Ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg mc. na dobę przez cały okres organogenezy. W badaniach tych zaobserwowano następujące efekty po zastosowaniu najwyższej dawki (100 mg/kg mc./dobę):⁸

• Zmniejszenie liczby żywych płodów (w jednym z trzech badań)⁹
• Zwiększenie wczesnej resorpcji¹⁰
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania nietypowego pochodzenia tętnicy szyjnej¹¹
• Brak tętnicy podobojczykowej¹²

Wymienione działania zaobserwowano przy dawkach wywołujących nieznaczną toksyczność u matki. Częstość występowania tych działań mieściła się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych. Dawka, która nie wywoływała tych działań, wynosiła 30 mg/kg mc. na dobę.¹³

Ekspozycja na atomoksetynę u królików w porównaniu do ludzi

U królików ekspozycja (wyrażona jako pole pod krzywą (AUC)) na niezwiązaną atomoksetynę po zastosowaniu dawki 100 mg/kg mc. na dobę była:¹⁴

Powyższe wartości odnoszą się do porównania z ekspozycją u ludzi, u których zastosowano maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg mc. na dobę. Należy zaznaczyć, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich znaczenie dla człowieka nie zostało w pełni określone.¹⁵