Właściwości farmakodynamiczne leku Konaten (atomoksetyna)

Atomoksetyna, substancja czynna produktu leczniczego Konaten, należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, sympatykomimetyki działające ośrodkowo (kod ATC: N06BA09). Przez swój specyficzny mechanizm działania wykazuje istotne działanie terapeutyczne w leczeniu ADHD zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u osób dorosłych, co potwierdzono w licznych badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna

Atomoksetyna działa jako wysoce selektywny i silny inhibitor presynaptycznego transportera noradrenaliny. Jej działanie farmakologiczne nie obejmuje bezpośredniego wpływu na transportery serotoniny czy dopaminy. Substancja wykazuje minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznych oraz innych transporterów i receptorów neuroprzekaźników, co odpowiada za jej selektywny profil działania.²

W procesie metabolizmu atomoksetyny powstają dwa główne metabolity oksydacji:

• 4-hydroksyatomoksetyna – podobnie jak związek macierzysty działa jako inhibitor transportera noradrenaliny, ale dodatkowo wykazuje pewną aktywność hamującą wobec transportera serotoniny; jej wpływ jest jednak prawdopodobnie niewielki, ponieważ ulega dalszemu metabolizmowi, a jej stężenie w osoczu jest znacznie mniejsze (1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących i 0,1% u osób wolno metabolizujących)
• N-demetyloatomoksetyna – ma znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną niż atomoksetyna i występuje w osoczu w mniejszych stężeniach u osób intensywnie metabolizujących, natomiast u osób wolno metabolizujących jej stężenie jest porównywalne ze związkiem macierzystym

³

Należy podkreślić, że atomoksetyna nie jest lekiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. Randomizowane badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, oceniające możliwości nadużywania leku u dorosłych, wykazało, że atomoksetyna nie wykazuje działania charakterystycznego dla leków pobudzających lub wywołujących euforię.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność atomoksetyny w terapii ADHD u dzieci i młodzieży została potwierdzona w badaniach klinicznych z udziałem ponad 5000 pacjentów. Przeprowadzono sześć randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby trwających od 6 do 9 tygodni, które oceniały efektywność leku w krótkookresowym leczeniu ADHD.⁵

W każdym z tych badań atomoksetyna wykazała statystycznie istotnie większą skuteczność w łagodzeniu objawów ADHD w porównaniu z placebo, przy czym oceniano średnią zmianę objawów przedmiotowych i podmiotowych ADHD od punktu wyjściowego do końcowego.⁶

Długoterminowa skuteczność atomoksetyny została potwierdzona w rocznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem ponad 400 dzieci i młodzieży, prowadzonym głównie w Europie. Badanie składało się z około 3-miesięcznego leczenia krótkookresowego (badanie otwarte), a następnie 9-miesięcznego leczenia podtrzymującego kontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Nawrót choroby po roku wystąpił u 18,7% pacjentów leczonych atomoksetyną w porównaniu z 31,4% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Co istotne, u pacjentów kontynuujących przyjmowanie atomoksetyny przez 6 kolejnych miesięcy rzadziej obserwowano nawrót lub częściowy nawrót objawów (2%) w porównaniu z pacjentami, którzy przerywali aktywne leczenie i otrzymywali placebo (12%). Podczas długotrwałej terapii zaleca się wykonywanie okresowej oceny korzyści leczenia u dzieci i młodzieży.⁸

Badania wykazały skuteczność atomoksetyny zarówno przy podawaniu w pojedynczej dawce dobowej, jak i w dawce podzielonej podawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Atomoksetyna podawana raz na dobę wykazała istotnie statystycznie większe łagodzenie objawów ADHD w porównaniu z placebo, zgodnie z oceną dokonywaną przez nauczycieli i rodziców.⁹

Badania z aktywnym komparatorem

Przeprowadzono randomizowane badanie porównawcze z metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu. Badanie prowadzono metodą podwójnie ślepej próby przez 6 tygodni w grupach równoległych z udziałem dzieci i młodzieży. Wyniki wykazały, że odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź wynosił 23,5% w grupie placebo, 44,6% w grupie stosującej atomoksetynę i 56,4% w grupie stosującej metylofenidat.¹⁰

Wykazano statystyczną przewagę zarówno atomoksetyny, jak i metylofenidatu w porównaniu do placebo. Jednocześnie stwierdzono statystyczną przewagę metylofenidatu w porównaniu do atomoksetyny (p=0,016). Należy jednak zwrócić uwagę, że z badania wykluczono pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących, co mogło wpłynąć na uzyskane wyniki.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u osób dorosłych

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu osób dorosłych z ADHD została potwierdzona w badaniach klinicznych z udziałem ponad 4800 pacjentów spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Przeprowadzono sześć krótkookresowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z podwójnie ślepą próbą, które trwały od dziesięciu do szesnastu tygodni.¹²

W każdym z tych sześciu badań wykazano, że atomoksetyna statystycznie istotnie bardziej zmniejsza przedmiotowe i podmiotowe objawy ADHD niż placebo. Oceny dokonywano porównując średnią zmianę od punktu wyjściowego do punktu końcowego badania u pacjentów leczonych atomoksetyną i u pacjentów otrzymujących placebo.¹³

U pacjentów leczonych atomoksetyną w punkcie końcowym badania wykazano statystycznie istotnie większą poprawę wyników w skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (ang. Clinical Global Impression of Severity, CGI-S) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo we wszystkich 6 badaniach krótkookresowych. Ponadto zaobserwowano statystycznie istotnie większą poprawę funkcjonowania związanego z ADHD we wszystkich 3 badaniach krótkookresowych, w których ten parametr był oceniany.¹⁴

Skuteczność długoterminowa została potwierdzona w 2 spośród 3 przeprowadzonych badań kontrolowanych placebo trwających sześć miesięcy.¹⁵

Skróty: AAQoL (ang. Adult ADHD Quality of Life Total Score) = całościowa skala oceny jakości życia u dorosłych z ADHD; AISRS (ang. Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale Total Score) = całościowa skala oceny objawów ADHD u dorosłych według badacza; ATX = atomoksetyna: CAARS-Inv:SV (ang. Conners Adult ADHD Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score) = skala Connersa dotycząca oceny ADHD u dorosłych według badacza, całościowa skala oceny objawów ADHD w wersji przesiewowej; CGI-S (ang. Clinical Global Impression of Severity) = skala ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby; LOCF (ang. last observation carried forward) = metoda ekstrapolacji ostatniej obserwacji; PBO = placebo.¹⁶

Wyniki analiz czułości metodą ekstrapolacji obserwacji wyjściowej u pacjentów, u których nie wykonano żadnych pomiarów od punktu wyjściowego (np. u wszystkich leczonych pacjentów), były zgodne z wynikami przedstawionymi w tabeli 1.¹⁷

W analizach odpowiedzi znaczącej klinicznie przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych definicji „a priori” i „post hoc” we wszystkich 6 badaniach krótkookresowych i w obydwu zakończonych pomyślnie badaniach długookresowych, u pacjentów leczonych atomoksetyną współczynniki odpowiedzi były zawsze statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów przyjmujących placebo.¹⁸

ATX = atomoksetyna; PBO = placebo; CGI-S = skala ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby; CAARS-Inv:SV = skala Connersa dotycząca oceny ADHD u dorosłych według badacza, całościowa skala oceny objawów ADHD w wersji przesiewowej¹⁹

Badania u pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami

Przeprowadzono dwa badania krótkookresowe u pacjentów z ADHD i współistniejącymi zaburzeniami:

• Badanie u pacjentów z współistniejącą chorobą alkoholową – wykazano złagodzenie objawów ADHD, przy czym nie stwierdzono żadnych różnic między działaniem atomoksetyny i placebo na zachowania związane ze spożywaniem alkoholu
• Badanie u pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami lękowymi (fobią społeczną) – potwierdzono złagodzenie objawów ADHD, a terapia atomoksetyną nie nasiliła współistniejącego lęku

²⁰

Skuteczność leczenia podtrzymującego u osób dorosłych

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu podtrzymującym u osób dorosłych została potwierdzona w badaniu, w którym po wstępnym 24-tygodniowym okresie aktywnego leczenia, pacjentów spełniających kryteria znaczącej klinicznie odpowiedzi randomizowano metodą podwójnie ślepej próby do grup otrzymujących przez dalsze 6 miesięcy atomoksetynę lub placebo.²¹

Odpowiedź kliniczna była zdefiniowana jako poprawa wyników zarówno w skali CAARS-Inv:SV, jak i w skali CGI-S. Po zakończeniu 6-miesięcznego okresu leczenia większy odsetek pacjentów leczonych atomoksetyną niż pacjentów przyjmujących placebo spełnił kryteria utrzymywania się znaczącej klinicznie odpowiedzi (64,3% w porównaniu do 50,0%; p=0,001).²²

Na podstawie mniejszej średniej zmiany wyniku uzyskanego w całościowej skali oceny jakości życia u dorosłych z ADHD (ang. Adult ADHD Quality of Life, AAQoL) po 3 miesiącach (p=0,003) i po 6 miesiącach (p=0,002) wykazano, że u pacjentów leczonych atomoksetyną stan prawidłowego funkcjonowania utrzymuje się statystycznie istotnie dłużej niż u pacjentów przyjmujących placebo.²³

Analiza odstępu QT/QTc

Przeprowadzono dokładną analizę odstępu QT/QTc u zdrowych dorosłych osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6, które przyjmowały atomoksetynę w dawkach do 60 mg dwa razy na dobę. Badanie wykazało, że po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia atomoksetyny, jej wpływ na długość odstępu QTc nie różnił się znacząco od wpływu placebo.²⁴

Zaobserwowano jedynie niewielkie wydłużenie odstępu QTc po zwiększeniu stężenia atomoksetyny, co wskazuje na relatywnie dobre bezpieczeństwo kardiologiczne leku.²⁵