Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Konaten

Dane przedkliniczne dotyczące atomoksetyny zawartej w produkcie leczniczym Konaten pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań, które miały na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania tej substancji. Przeprowadzone analizy obejmowały badania farmakologiczne, toksykologiczne po wielokrotnym podaniu, ocenę potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa. Dostępne wyniki nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka podczas stosowania atomoksetyny zgodnie z zaleceniami.¹

Badania farmakologiczne i toksykologiczne

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano różnice w metabolizmie atomoksetyny między badanymi gatunkami zwierząt. Maksymalne tolerowane dawki stosowane w badaniach nieklinicznych u zwierząt powodowały ekspozycję na atomoksetynę podobną lub tylko nieznacznie większą niż u osób z wolnym metabolizmem z udziałem enzymu CYP2D6, którym podawano maksymalną zalecaną dawkę dobową. Należy zaznaczyć, że w przypadku zwierząt laboratoryjnych konieczne było zmniejszenie dawek ze względu na nasiloną odpowiedź farmakologiczną lub odpowiedź kliniczną na substancję.²

Wpływ na rozwój młodych osobników

Przeprowadzono specjalne badanie na młodych szczurach, którego celem było określenie wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. W trakcie badania zaobserwowano następujące efekty:³

• Nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy – efekt zaobserwowano po zastosowaniu wszystkich badanych dawek
• Opóźnienia w oddzielaniu się napletka – efekt zaobserwowano po dawkach ≥10 mg/kg masy ciała na dobę
• Zmniejszenie masy najądrza – efekt zaobserwowano po dawkach ≥10 mg/kg masy ciała na dobę
• Zmniejszenie liczby plemników – efekt zaobserwowano po dawkach ≥10 mg/kg masy ciała na dobę

Mimo powyższych obserwacji, nie odnotowano żadnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się u badanych zwierząt. Znaczenie tych wyników dla stosowania leku u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁴

Badania teratologiczne

W badaniach teratologicznych ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę przez cały okres organogenezy. W jednym z trzech przeprowadzonych badań, po zastosowaniu najwyższej dawki, zaobserwowano:⁵

• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie wczesnej resorpcji
• Nieznacznie zwiększoną częstość występowania nietypowego pochodzenia tętnicy szyjnej
• Brak tętnicy podobojczykowej

Efekty te zaobserwowano w warunkach wywoływania niewielkiej toksyczności u samic. Ważne jest, że częstość występowania tych działań mieściła się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych dla tego gatunku. Dawka atomoksetyny, która nie wywoływała opisanych powyżej efektów, wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę.⁶

Dane o ekspozycji w badaniach teratologicznych

W badaniach na królikach po zastosowaniu dawki 100 mg/kg masy ciała na dobę, ekspozycja na niezwiązaną atomoksetynę (wyrażona jako pole pod krzywą AUC) była:⁷

• około 3,3 razy większa w porównaniu do ekspozycji u ludzi z intensywnym metabolizmem z udziałem CYP2D6 otrzymujących maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała
• około 0,4 razy większa w porównaniu do ekspozycji u ludzi z wolnym metabolizmem z udziałem CYP2D6 otrzymujących maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała

Należy podkreślić, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich znaczenie dla stosowania atomoksetyny u ludzi nie zostało w pełni wyjaśnione.⁸