Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Flutykazon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania flutykazonu

Flutykazon propionian jest substancją czynną powszechnie stosowaną w różnych postaciach farmaceutycznych, takich jak aerozole inhalacyjne, aerozole do nosa, krople do nosa i preparaty do stosowania miejscowego. Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji pochodzą głównie z badań na zwierzętach, które dostarczają istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych z jej stosowaniem u ludzi.¹²

Ogólne badania toksykologiczne

Wyniki badań toksykologicznych przeprowadzonych z użyciem flutykazonu propionianu wykazały, że substancja ta wywołuje działania typowe dla silnie działających kortykosteroidów. Efekty te obserwowano głównie przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających zalecane dawki terapeutyczne.³⁴

Podczas badań toksyczności po podaniu wielokrotnym nie wykazano żadnych dodatkowych działań poza tymi, które są charakterystyczne dla tej grupy leków. Istotnym aspektem jest fakt, że działania te obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane u ludzi.⁵⁶

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności nie wykazano działania genotoksycznego flutykazonu propionianu. Badania przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.⁷⁸

Dodatkowo, w długoterminowych, trwających dwa lata badaniach dotyczących podawania flutykazonu propionianu drogą wziewną u myszy i szczurów nie zaobserwowano związanego z leczeniem zwiększenia częstości występowania nowotworów.⁹¹⁰

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach wpływu na rozrodczość przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że glikokortykosteroidy, w tym flutykazon propionian, mogą powodować powstawanie wad rozwojowych. Do najczęściej obserwowanych nieprawidłowości należą:

• Rozszczep podniebienia¹¹¹²
• Zniekształcenia szkieletu¹³¹⁴
• Zahamowanie rozwoju wewnątrzmacicznego¹⁵¹⁶

Należy jednak podkreślić, że większość ekspertów uważa, iż wyniki tych badań na zwierzętach nie odnoszą się bezpośrednio do ludzi stosujących zalecane dawki produktów zawierających flutykazon propionian. Dzieje się tak szczególnie w przypadku podania donosowego, gdzie poziom ekspozycji ogólnoustrojowej jest minimalny.¹⁷¹⁸

Interakcje przy podawaniu skojarzonego leczenia

W przypadku jednoczesnego podawania flutykazonu propionianu z innymi substancjami aktywnymi, takimi jak salmeterol w postaci salmeterolu ksynafonianu, zaobserwowano specyficzne efekty u badanych zwierząt. U szczurów stwierdzono:

• Przemieszczenie tętnicy pępkowej¹⁹²⁰
• Niecałkowite kostnienie kości potylicznej²¹²²

Warto zauważyć, że efekty te występowały przy zastosowaniu dawek glikokortykosteroidów, które są znane z powodowania nieprawidłowości rozwojowych.²³²⁴

Badania toksyczności preparatów złożonych

W przypadku preparatów złożonych zawierających flutykazon propionian i azelastyny chlorowodorek, przeprowadzono specjalne badania toksyczności po wielokrotnym podaniu donosowym. Badania te trwały do 90 dni u szczurów i 14 dni u psów.²⁵²⁶

Badania te nie wykazały żadnych nowych działań niepożądanych w porównaniu z tymi, które obserwowano po zastosowaniu poszczególnych składników produktu.²⁷²⁸

Bezpieczeństwo niezawierającego freonów gazu nośnego

W przypadku preparatów aerozolowych zawierających flutykazon propionian, przeprowadzono również badania bezpieczeństwa gazu nośnego (norfluran), który nie zawiera freonów. W badaniach tych wykazano, że gaz ten nie wykazuje działania toksycznego nawet w bardzo dużych stężeniach, znacznie większych niż stężenia stosowane u pacjentów.²⁹³⁰

Badania te przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, które poddawano codziennej ekspozycji przez okres dwóch lat.³¹³²

Badania porażliwości i uczulania

W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych nie wykazano, aby flutykazon propionian działał drażniąco lub wywoływał reakcje nadwrażliwości.³³³⁴

Ryzyko środowiskowe

Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że flutykazonu propionian może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego.³⁵³⁶

Podsumowanie badań przedklinicznych flutykazonu propionianu

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania flutykazonu propionianu opierają się głównie na badaniach przeprowadzonych na zwierzętach. Wykazano, że substancja ta wywołuje działania typowe dla silnie działających kortykosteroidów, ale efekty te obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.³⁷³⁸

Flutykazon propionian nie wykazuje działania genotoksycznego ani rakotwórczego. W badaniach wpływu na rozrodczość wykazano, że może powodować wady rozwojowe u zwierząt, jednak uważa się, że wyniki te nie odnoszą się bezpośrednio do ludzi stosujących zalecane dawki produktów leczniczych.³⁹⁴⁰

Badania skojarzonego podawania flutykazonu propionianu z innymi substancjami aktywnymi, takimi jak salmeterol, wykazały możliwość wystąpienia specyficznych efektów rozwojowych, ale tylko przy dawkach glikokortykosteroidów, które są znane z powodowania nieprawidłowości.

Gaz nośny używany w preparatach aerozolowych (norfluran) okazał się bezpieczny nawet w stężeniach znacznie przewyższających te stosowane w lecznictwie. Dodatkowo, flutykazon propionian nie wykazuje działania drażniącego ani uczulającego w badaniach na zwierzętach.⁴¹⁴²

Badania preparatów złożonych zawierających flutykazon propionian i inne substancje aktywne nie wykazały dodatkowych działań niepożądanych w porównaniu z tymi, które obserwowano dla poszczególnych składników produktu.⁴³⁴⁴

Warto zauważyć, że badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, iż flutykazonu propionian może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego, co należy uwzględnić przy utylizacji produktów zawierających tę substancję.⁴⁵