Właściwości farmakokinetyczne
Flutykazon

Właściwości farmakokinetyczne flutykazonu

Flutykazon propionian jest kortykosteroidem o złożonej farmakokinetyce, której szczegółowa charakterystyka zależy od drogi podania oraz postaci farmaceutycznej. Poniżej przedstawiono dokładny opis poszczególnych aspektów farmakokinetyki tej substancji z uwzględnieniem różnych dróg podania.

Biodostępność

Biodostępność flutykazonu propionianu zależy od drogi podania oraz rodzaju inhalatora użytego do aplikacji leku. Po podaniu wziewnym, całkowita biodostępność u zdrowych osób wynosi około 5-11% dawki nominalnej, w zależności od typu zastosowanego inhalatora.¹ U pacjentów z astmą oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) obserwuje się mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na wziewnie stosowany flutykazonu propionian w porównaniu do osób zdrowych.²

W przypadku podania donosowego biodostępność jest jeszcze niższa. Po podaniu donosowym flutykazonu propionianu w dawce 200 μg/dobę, maksymalne stężenia w osoczu u większości badanych osób były nieoznaczalne (<0,01 ng/ml). Największe zaobserwowane stężenie maksymalne (Cmax) wynosiło 0,017 ng/ml.³

Po podaniu miejscowym na skórę biodostępność jest bardzo mała. Wynika to z ograniczonego wchłaniania leku przez skórę oraz nasilonego efektu „pierwszego przejścia”.⁴

Wchłanianie

Wchłanianie ogólnoustrojowe flutykazonu propionianu po podaniu wziewnym odbywa się głównie z płuc i początkowo jest szybkie, a następnie powolne.⁵ Pozostała część wziewnej dawki może zostać połknięta, ale jej wkład w ekspozycję ogólnoustrojową jest minimalny (mniej niż 1%) ze względu na słabą rozpuszczalność leku w wodzie i znaczący metabolizm pierwszego przejścia.⁶

Przy podaniu donosowym bezpośrednie wchłanianie przez błonę śluzową nosa jest pomijalne ze względu na słabą rozpuszczalność flutykazonu w wodzie, przy czym większa część dawki ostatecznie jest połykana. W przypadku podania doustnego ekspozycja ogólnoustrojowa jest mniejsza niż 1% ze względu na słabe wchłanianie i metabolizm przed dostaniem się leku do krążenia ogólnego.⁷

Ważną cechą farmakokinetyki flutykazonu propionianu jest liniowa zależność między dawką leku a ekspozycją ogólnoustrojową.⁸

Dystrybucja

Dystrybucja flutykazonu propionianu w organizmie charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym, wynoszącą około 300-318 litrów.⁹ Wynika to z wysokiej lipofilności substancji i jej szerokiej dystrybucji w tkankach. Flutykazon propionian wiąże się z białkami osocza w znacznym stopniu – około 91%.¹⁰ Badania wykazały, że po podaniu doustnym flutykazon propionian w ciągu minuty przenika do krwiobiegu, a następnie bardzo szybko do żółci.¹¹

Istotne jest, że flutykazon propionian nie kumuluje się w tkankach i nie łączy się z melaniną, co ma znaczenie przy długotrwałej terapii.¹²

Metabolizm

Metabolizm flutykazonu propionianu zachodzi głównie w wątrobie. Substancja jest bardzo szybko usuwana z krążenia ogólnoustrojowego, głównie na drodze metabolizmu do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego. Reakcja ta jest katalizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450.¹³

Istotne jest, że flutykazon propionian podany doustnie również podlega w znacznym stopniu metabolizmowi pierwszego przejścia.¹⁴ Flutykazon propionian po podaniu miejscowym na skórę ulega szybkiej inaktywacji.¹⁵

Ze względu na znaczący udział izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie flutykazonu propionianu, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol czy rytonawir, ponieważ mogą one zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na flutykazon propionian.¹⁶

Eliminacja

Eliminacja flutykazonu propionianu charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym wynoszącym około 1150 ml/min.¹⁷ Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 8 godzin.¹⁸

Szybkość eliminacji flutykazonu propionianu podanego dożylnie jest liniowa w zakresie dawek wynoszącym 250-1000 μg.¹⁹ W ciągu 3-4 godzin maksymalne stężenie osoczowe zmniejsza się o około 98%, a tylko w przypadku małych wartości stężeń osoczowych okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi wspomniane 7,8 godziny.²⁰

Klirens nerkowy flutykazonu propionianu jest nieistotny (poniżej 0,2%), a w przypadku metabolitu kwasu karboksylowego wynosi mniej niż 5%.²¹ Główną drogą eliminacji jest wydalanie flutykazonu propionianu i jego metabolitów z żółcią.²²

Mniej niż 5% dawki wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów. Większa część dawki (87-100%) jest wydalana z kałem w postaci metabolitów i niezmienionego leku.²³

Farmakokinetyka w skojarzeniu z innymi substancjami

W przypadku jednoczesnego podawania flutykazonu propionianu z innymi substancjami leczniczymi (np. salmeterolu lub azelastyny), właściwości farmakokinetyczne każdej substancji czynnej pozostają podobne do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych podczas podawania tych substancji oddzielnie.²⁴

W przypadku preparatów złożonych zawierających azelastyny chlorowodorek i flutykazonu propionian, badania nie wykazały występowania interakcji farmakokinetycznych między tymi dwoma substancjami.²⁵

Farmakokinetyka przy stosowaniu komór inhalacyjnych

Badania wykazały możliwość zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazon propionian przy stosowaniu inhalatorów z komorami inhalacyjnymi. Wyniki badania farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki pokazały możliwość nawet dwukrotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazon propionian po zastosowaniu produktu z komorą inhalacyjną Volumatic w porównaniu z komorą AeroChamber Plus.²⁶

Na podstawie danych z badań można wywnioskować, że w porównaniu ze stosowaniem produktu bez komory inhalacyjnej, ogólnoustrojowa ekspozycja może zwiększyć się około 3-krotnie po podaniu z użyciem komory inhalacyjnej AeroChamber Plus lub 4-7-krotnie po podaniu z użyciem komory Volumatic.²⁷

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyczne flutykazonu propionianu u dzieci. W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykorzystującej dane z 9 kontrolowanych badań klinicznych, w których stosowano różne urządzenia inhalacyjne (inhalator suchego proszku, inhalator ciśnieniowy z dozownikiem), obejmujących 350 pacjentów z astmą w wieku od 4 do 77 lat (174 pacjentów w wieku od 4 do 11 lat), obserwowano większe narażenie ogólnoustrojowe na flutykazon propionian u dzieci.²⁸

Wyniki 21-dniowego leczenia z zastosowaniem produktów zawierających salmeterol i flutykazon w różnych formulacjach u 31 dzieci w wieku od 4 do 11 lat z łagodną astmą wykazały, że ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazon propionian była podobna w przypadku stosowania produktu zawierającego salmeterol i flutykazon propionian w postaci aerozolu inhalacyjnego z zastosowaniem komory inhalacyjnej oraz w postaci inhalatora typu dysk, natomiast była mniejsza w przypadku stosowania aerozolu inhalacyjnego bez komory inhalacyjnej.²⁹

Farmakokinetyka w zależności od postaci farmaceutycznej

W zależności od postaci farmaceutycznej oraz sposobu aplikacji, flutykazon propionian wykazuje zróżnicowane parametry farmakokinetyczne, co ma istotne znaczenie kliniczne. Poniższa tabela przedstawia porównanie właściwości farmakokinetycznych flutykazonu propionianu w różnych postaciach farmaceutycznych:

Parametry farmakokinetyczne flutykazonu propionianu

Główne parametry farmakokinetyczne flutykazonu propionianu można podsumować następująco:

• Biodostępność po podaniu wziewnym: 5-11% dawki nominalnej³⁰
• Biodostępność po podaniu doustnym: <1%³¹
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: około 300-318 l³²
• Wiązanie z białkami osocza: 91%³³
• Klirens osoczowy: około 1150 ml/min³⁴
• Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji: około 8 godzin³⁵
• Główny enzym metabolizujący: CYP3A4 cytochromu P450³⁶
• Główna droga eliminacji: wydalanie z żółcią³⁷
• Wydalanie z moczem: <5% dawki, głównie w postaci metabolitów³⁸
• Wydalanie z kałem: 87-100% dawki, w postaci metabolitów i niezmienionego leku³⁹

Specjalne grupy populacyjne

Warto zauważyć, że u pacjentów z astmą lub POChP obserwuje się mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na flutykazon propionian podawany wziewnie w porównaniu do osób zdrowych.⁴⁰ Zjawisko to może być związane z różnicami w depozycji leku w płucach wynikającymi z patofizjologii dróg oddechowych u pacjentów z chorobami obturacyjnymi.

U dzieci może występować zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazon propionian w porównaniu do osób dorosłych, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania w tej grupie wiekowej.⁴¹