Działania niepożądane
Daptomycyna

Profil bezpieczeństwa daptomycyny

Daptomycyna to antybiotyk stosowany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich (cSSTI) oraz bakteriemii związanej z Staphylococcus aureus (SAB). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania daptomycyny pochodzą z badań klinicznych, które objęły 2011 osób dorosłych. W badaniach tych dawkę dobową wynoszącą 4 mg/kg masy ciała otrzymywało 1221 osób (1108 pacjentów i 113 zdrowych ochotników), natomiast dawkę dobową 6 mg/kg masy ciała otrzymywało 460 osób (304 pacjentów i 156 zdrowych ochotników). Ponadto, w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży daptomycynę otrzymało 372 pacjentów, z czego 61 otrzymało pojedynczą dawkę, a 311 pacjentów otrzymało dawki zgodnie ze schematem dawkowania dla cSSTI lub SAB (dawki dobowe w zakresie od 4 mg/kg mc. do 12 mg/kg mc.).¹

Częstość zgłaszania działań niepożądanych, które według prowadzących badania mogły być związane, prawdopodobnie były związane lub na pewno były związane z zastosowanym produktem leczniczym, była podobna w przypadku stosowania daptomycyny i produktów porównawczych.²

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych daptomycyny, występujących często (≥ 1/100 do < 1/10), należą:

• zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych, kandydozy
• niedokrwistość
• niepokój, bezsenność
• zawroty głowy, ból głowy
• nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze
• ból żołądkowo-jelitowy i ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, wiatry, wzdęcia i rozdęcie
• nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub fosfatazy zasadowej (ALP))
• wysypka, świąd
• ból kończyn
• zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy
• odczyn w miejscu infuzji
• gorączka, osłabienie

<sup data-drug="Daptomycin Accordpharma" data-section="Działania niepożądane" title="Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych [występujące często (≥ 1/100 do 3

Cięższe, rzadziej występujące działania niepożądane

Rzadziej zgłaszane, ale cięższe działania niepożądane obejmują:

• Reakcje nadwrażliwości – mogące objawiać się jako obrzęk naczynioruchowy, eozynofilia płucna, uczucie obrzęku jamy ustnej i gardła, anafilaksja
• Eozynofilowe zapalenie płuc – sporadycznie objawiające się jako rozwijające się zapalenie płuc
• Wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) – zespół polekowy z objawami systemowymi
• Obrzęk naczynioruchowy
• Rabdomioliza – potencjalnie zagrażający życiu rozpad mięśni prążkowanych

⁴

Szczegółowa tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane daptomycyny zgłaszane w okresie leczenia i po jego zakończeniu. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Daptomycin Reddy" data-section="Działania niepożądane" title="Wymienione poniżej działania niepożądane zgłaszano w okresie obejmującym leczenie i po zakończeniu leczenia. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (5

* Na podstawie doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o nieznanej wielkości, nie jest możliwe wiarygodne określenie ich częstości występowania, a zatem określona jest jako częstość nieznana.
** Patrz specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.
¹ Dokładna częstość występowania eozynofilowego zapalenia płuc związanego ze stosowaniem daptomycyny jest nieznana, jak dotąd wskaźnik spontanicznego zgłaszania jest bardzo mały (< 1/10 000).
² W niektórych przypadkach miopatii obejmującej zwiększoną aktywność CPK i objawy ze strony mięśni, u pacjentów występowała także zwiększona aktywność aminotransferaz, prawdopodobnie związana z wpływem na mięśnie szkieletowe. Większość przypadków zwiększonej aktywności aminotransferaz miała toksyczność stopnia 1-3 i ustępowała po odstawieniu leku.
³ Jeśli dane kliniczne pacjentów były dostępne i można było dokonać oceny, około 50% przypadków rabdomiolizy występowało u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące powodować rabdomiolizę.

<sup data-drug="Daptomycin Accord Healthcare" data-section="Działania niepożądane" title="Tabela 1 Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych i doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu […] ¹ Dokładna częstość występowania eozynofilowego zapalenia płuc związanego ze stosowaniem daptomycyny jest nieznana, jak dotąd wskaźnik spontanicznego zgłaszania jest bardzo mały (6

Szczegółowe omówienie niebezpieczeństw związanych z działaniami niepożądanymi

Zagrożenia związane z układem mięśniowym

Rabdomioliza to jedno z najpoważniejszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem daptomycyny. Jest to potencjalnie zagrażający życiu stan, w którym dochodzi do rozpadu mięśni prążkowanych z uwalnianiem do krwi mioglobiny i innych białek mięśniowych. Mioglobina jest toksyczna dla nerek i może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Około 50% przypadków rabdomiolizy związanej z daptomycyną wystąpiło u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą powodować rabdomiolizę.⁷

Objawy rabdomiolizy obejmują:

• Bóle mięśni, zwłaszcza ud, ramion i lędźwi
• Osłabienie mięśni
• Obrzęk mięśni
• Ciemny mocz (kolor herbaty lub coli)
• Zmniejszone wydalanie moczu
• Podwyższone stężenie kinazy kreatynowej (CPK) w surowicy
• Zwiększone stężenie mioglobiny w surowicy i moczu

Zwiększona aktywność CPK i zaburzenia czynności mięśni – u części pacjentów obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy, co może być związane z rozwojem miopatii. W niektórych przypadkach miopatii obejmującej zwiększoną aktywność CPK i objawy ze strony mięśni, u pacjentów występowała także zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT, AspAT), prawdopodobnie związana z wpływem na mięśnie szkieletowe. Większość przypadków zwiększonej aktywności aminotransferaz miała toksyczność stopnia 1-3 i ustępowała po odstawieniu leku.⁸

Reakcje nadwrażliwości i ciężkie reakcje skórne

Reakcje nadwrażliwości związane z daptomycyną mogą obejmować szeroki zakres objawów, w tym:

• Obrzęk naczynioruchowy
• Eozynofilię płucną
• Uczucie obrzęku jamy ustnej i gardła
• Anafilaksję
• Reakcje na infuzję (tachykardia, świszczący oddech, gorączka, dreszcze, uderzenia gorąca, zawroty głowy, omdlenia i metaliczny posmak w ustach)

⁹

Ciężkie reakcje skórne – po wprowadzeniu daptomycyny do obrotu zgłaszano przypadki:

• Wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) – potencjalnie zagrażająca życiu reakcja polekowa charakteryzująca się wysypką, gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych, eozynofilią oraz zajęciem narządów wewnętrznych.
• Ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP) – ciężka reakcja skórna charakteryzująca się gorączką i licznymi niewielkimi, głównie nieodropochodicznymi krostami, pojawiającymi się na obrzękniętej i zaczerwienionej skórze.
• Zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) – bardzo ciężkie, potencjalnie śmiertelne reakcje skórne, charakteryzujące się pęcherzami i złuszczaniem dużych obszarów naskórka oraz błon śluzowych.

¹⁰

Eozynofilowe zapalenie płuc

Eozynofilowe zapalenie płuc (EPP) to rzadkie, ale potencjalnie zagrażające życiu powikłanie związane ze stosowaniem daptomycyny. Jest to rodzaj zapalenia płuc, w którym dominują eozynofile – komórki odpowiedzi immunologicznej. Dokładna częstość występowania eozynofilowego zapalenia płuc związanego ze stosowaniem daptomycyny jest nieznana, jak dotąd wskaźnik spontanicznego zgłaszania jest bardzo mały (< 1/10 000).<sup data-drug="Daptomycin Accord Healthcare" data-section="Działania niepożądane" title="Dokładna częstość występowania eozynofilowego zapalenia płuc związanego ze stosowaniem daptomycyny jest nieznana, jak dotąd wskaźnik spontanicznego zgłaszania jest bardzo mały (11

Objawy eozynofilowego zapalenia płuc mogą obejmować:

• Gorączkę
• Kaszel
• Duszność
• Nacieki w płucach widoczne w badaniach obrazowych
• Hipoksemię (obniżone stężenie tlenu we krwi)
• Zwiększoną liczbę eozynofilów we krwi lub w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Stosowanie daptomycyny wiąże się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek, w tym częściowej i całkowitej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. Szczególnie narażeni są pacjenci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek.¹²

Opisywano również przypadki cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek (TIN), które jest formą zapalenia nerek wpływającą głównie na cewki nerkowe i tkankę śródmiąższową. Jest to immunologiczna reakcja nadwrażliwości, która może prowadzić do ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek.¹³

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Najczęstsze działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obejmują ból żołądkowo-jelitowy i ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, biegunkę, wiatry, wzdęcia i rozdęcie.¹⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na biegunkę związaną z zakażeniem Clostridioides difficile, która może wystąpić podczas lub po zakończeniu leczenia antybiotykami, w tym daptomycyną. Biegunka ta może mieć nasilenie od lekkiego do zagrażającego życiu zapalenia okrężnicy.¹⁵

Inne ważne reakcje niepożądane

Neuropatia obwodowa – po wprowadzeniu daptomycyny do obrotu zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. Objawia się ona najczęściej jako zaburzenia czuciowe (parestezje, drętwienie, mrowienie) lub osłabienie mięśni.¹⁶

Zaburzenia hematologiczne – obejmują niedokrwistość (często), trombocytozę, eozynofilię, zwiększony współczynnik znormalizowany międzynarodowy (INR) (niezbyt często) oraz małopłytkowość (częstość nieznana).¹⁷

Bezpieczeństwo stosowania w zależności od sposobu podania

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania daptomycyny podawanej w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym pochodzą z dwóch badań farmakokinetycznych z udziałem zdrowych dorosłych ochotników. Z powyższych badań wynika, że obydwa sposoby podania daptomycyny, 2-minutowe wstrzyknięcie dożylne i 30-minutowa infuzja dożylna, miały podobny profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Nie stwierdzono istotnych różnic w miejscowej tolerancji lub w rodzaju i częstości występowania działań niepożądanych.¹⁸

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.¹⁹

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu za dany produkt leczniczy zawierający daptomycynę.²⁰