Właściwości farmakokinetyczne
Daptomycyna

Właściwości farmakokinetyczne daptomycyny

Daptomycyna charakteryzuje się liniową i niezależną od czasu farmakokinetyką w zakresie dawek od 4 do 12 mg/kg mc. podawanych zdrowym dorosłym ochotnikom w pojedynczej dawce w formie 30-minutowej infuzji dożylnej przez okres do 14 dni. Stan równowagi stężeń występuje po podaniu trzeciej dawki.¹

Analizy porównawcze wykazały, że daptomycyna podawana w formie 2-minutowego wstrzyknięcia dożylnego również wykazuje proporcjonalną farmakokinetykę dawki w zatwierdzonym zakresie dawek od 4 do 6 mg/kg mc. Ekspozycja na lek (AUC i Cmax) jest porównywalna zarówno w przypadku 30-minutowej infuzji dożylnej, jak i 2-minutowego wstrzyknięcia dożylnego u zdrowych dorosłych.²

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że wchłanianie daptomycyny z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest nieznaczne.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji daptomycyny w stanie równowagi wynosiła około 0,1 l/kg mc. u zdrowych dorosłych pacjentów i była niezależna od wielkości dawki. Jest to stosunkowo mała objętość, sugerująca, że dystrybucja leku dotyczy głównie przestrzeni naczyniowej.⁴

Badania nad rozmieszczeniem daptomycyny w tkankach szczurów wykazały, że daptomycyna po podaniu pojedynczym lub wielokrotnym jedynie w minimalnym stopniu przenika przez barierę krew-mózg i łożyskową.⁵

Daptomycyna wiąże się odwracalnie z białkami ludzkiego osocza w stopniu niezależnym od stężenia. Zarówno u zdrowych dorosłych ochotników, jak i u dorosłych pacjentów leczonych daptomycyną, w tym również u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, daptomycyna wiązała się z białkami osocza średnio w 90%.⁶

Metabolizm

W badaniach in vitro stwierdzono, że daptomycyna nie jest metabolizowana przez mikrosomy wątroby człowieka. Badania in vitro na hepatocytach ludzkich wykazały, że daptomycyna nie hamuje i nie indukuje aktywności następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Jest zatem mało prawdopodobne, aby daptomycyna hamowała lub indukowała metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez układ cytochromu P450.⁷

Po infuzji daptomycyny znakowanej izotopem ¹⁴C u zdrowych osób dorosłych, radioaktywność osocza była podobna do stężenia wyznaczonego w badaniach mikrobiologicznych. W moczu wykryto nieaktywne metabolity na podstawie różnicy całkowitego stężenia substancji radioaktywnych i stężenia substancji czynnych mikrobiologicznie.⁸

W odrębnym badaniu nie stwierdzono metabolitów w osoczu, a w moczu wykryto niewielkie ilości trzech metabolitów powstałych w wyniku utleniania oraz jeden związek niezidentyfikowany. Nie określono miejsca, w którym przebiega metabolizm daptomycyny.⁹

Eliminacja

Daptomycyna wydalana jest głównie przez nerki. Jednoczesne podawanie probenecydu i daptomycyny nie ma wpływu na farmakokinetykę daptomycyny u ludzi, co sugeruje znikomą kanalikową sekrecję daptomycyny lub jej brak.¹⁰

Po podaniu dożylnym, klirens daptomycyny z osocza wynosi 7 do 9 ml/h/kg mc., a klirens nerkowy 4 do 7 ml/h/kg mc.¹¹

W badaniach bilansowych z zastosowaniem daptomycyny znakowanej promieniotwórczo 78% podanej dawki (w odniesieniu do całkowitej radioaktywności) wykryto w moczu, podczas gdy wykryta w moczu niezmieniona daptomycyna stanowiła około 50% całkowitej dawki. Około 5% znacznika było wydalane z kałem.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny w ciągu 30 minut, średni całkowity klirens daptomycyny zmniejszył się o około 35%, a średni AUC_0-∞ zwiększył się o około 58% u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) w porównaniu do wyników uzyskanych u zdrowych młodych pacjentów (wiek 18-30 lat). Nie stwierdzono różnic wartości C_max. Stwierdzone różnice wynikają najprawdopodobniej ze zmniejszenia czynności nerek typowej u osób w podeszłym wieku.¹³

Nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta, należy natomiast ocenić czynność nerek i zmniejszyć dawkę w razie ciężkiego zaburzenia czynności nerek.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży oceniano w trzech badaniach farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego. Wyniki tych badań wskazują, że ekspozycja na lek (AUC) u dzieci i młodzieży we wszystkich przedziałach dawkowania jest ogólnie mniejsza niż u dorosłych otrzymujących porównywalne dawki.¹⁵

Wyniki dla poszczególnych grup wiekowych

Po podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny, całkowity klirens znormalizowany względem masy ciała oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi były podobne jak w grupie pacjentów dorosłych.¹⁶

Po podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny, całkowity klirens daptomycyny u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi był większy niż w grupie młodzieży, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji był krótszy.¹⁷

Po podaniu pojedynczej dawki 4, 8 lub 10 mg/kg mc. daptomycyny, całkowity klirens oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u dzieci w wieku od 2 do 6 lat były podobne po podaniu różnych dawek; klirens całkowity był większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji był mniejszy niż w grupie młodzieży.¹⁸

Po podaniu pojedynczej dawki 6 mg/kg mc. daptomycyny, wartości klirensu oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u dzieci w wieku od 13 do 24 miesięcy były podobne do wartości u dzieci w wieku od 2 do 6 lat, które otrzymały pojedynczą dawkę 4-10 mg/kg mc.¹⁹

Dzieci i młodzież z cSSTI

Badanie 4. fazy (DAP-PEDS-07-03) przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie) z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI) spowodowanymi przez drobnoustroje chorobotwórcze Gram-dodatnie.²⁰

²¹

Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z cSSTI (po podawaniu dawki 4 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom dorosłym).²²

Dzieci i młodzież z SAB

Badanie 4. fazy (DAP-PEDBAC-11-02) przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie) z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus (SAB).²³

²⁴

*Średnią wartość (odchylenie standardowe) obliczono dla pacjentów w wieku od 2 do 6 lat, ponieważ do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. Symulacja z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wartości AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym) dla daptomycyny u dzieci w wieku od 1 do < 2 lat otrzymujących 12 mg/kg mc. raz na dobę byłyby porównywalne do wartości obserwowanych dla dorosłych pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. raz na dobę.²⁵

Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z SAB (po podawaniu dawki 6 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom dorosłym).²⁶

Otyłość

Ogólnoustrojowa ekspozycja na daptomycynę (AUC) u osób z nadwagą (wskaźnik masy ciała – BMI 25-40 kg/m²) w stosunku do osób bez nadwagi, jest zwiększona o około 28%, a u osób ze znaczną otyłością (BMI > 40 kg/m²) o 42%. Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości.²⁷

Płeć

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny w zależności od płci.²⁸

Rasa

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny u osób rasy czarnej lub żółtej w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej.²⁹

Zaburzenia czynności nerek

Po pojedynczym podaniu dożylnym daptomycyny w dawce 4 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w ciągu 30 minut osobom dorosłym z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, całkowity klirens (Cl) daptomycyny był zmniejszony, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) zwiększona, z powodu pogorszenia czynności nerek (zmniejszenia klirensu kreatyniny).³⁰

W oparciu o dane i modele farmakokinetyczne, wartość AUC daptomycyny w pierwszym dniu po podaniu dawki 6 mg/kg u dorosłych pacjentów, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, była 2 razy większa niż wartość zaobserwowana u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących tę samą dawkę.³¹

W drugim dniu po podaniu dawki 6 mg/kg u dorosłych pacjentów, u których stosuje się hemodializę i ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, wartość AUC daptomycyny była w przybliżeniu 1,3 razy większa niż wartość zaobserwowana po drugiej dawce 6 mg/kg u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek.³²

Na tej podstawie zalecane jest, aby dorośli pacjenci, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, otrzymywali daptomycynę raz na 48 godzin w dawce zalecanej dla danego rodzaju leczonego zakażenia.³³

Nie określono schematu dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.³⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka daptomycyny nie zmienia się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B zaburzeń czynności wątroby wg Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała, którym podano jednorazową dawkę 4 mg/kg mc.³⁵

Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki daptomycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).³⁶