Właściwości farmakodynamiczne
Daptomycyna

Mechanizm działania daptomycyny

Daptomycyna jest pierścieniowym lipopeptydem, naturalnym produktem, działającym wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie. Mechanizm działania tej substancji polega na wiązaniu się (w obecności jonów wapnia) z błonami bakteryjnymi zarówno w fazie wzrostu komórek, jak i stacjonarnej, co wywołuje depolaryzację i prowadzi do zahamowania syntezy białek, DNA i RNA. Proces ten skutkuje śmiercią komórki bakteryjnej z nieznacznym udziałem cytolizy.¹

Zależność PK/PD

Daptomycyna wykazuje in vitro szybkie, zależne od dawki działanie bakteriobójcze na organizmy Gram-dodatnie, co potwierdzono również in vivo w modelach zwierzęcych. W badaniach na zwierzętach wykazano, że parametry AUC/MIC i Cmax/MIC korelują ze skutecznością i przewidywanym działaniem bakteriobójczym in vivo. Takie działanie obserwowano w pojedynczych dawkach, u dorosłych ludzi odpowiadających dawce 4 mg/kg mc. i 6 mg/kg mc. podawanej raz na dobę.²

Mechanizmy oporności

Odnotowano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości na daptomycynę, szczególnie w czasie leczenia pacjentów z opornymi na leczenie zakażeniami i (lub) po długotrwałym stosowaniu leku. Szczególnie warte uwagi są przypadki niepowodzeń w leczeniu pacjentów zakażonych Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis lub Enterococcus faecium, w tym pacjentów z bakteriemią. Niepowodzenia te związane były z doborem organizmów ze zmniejszoną wrażliwością lub prawdziwą opornością na daptomycynę. Mechanizm oporności na daptomycynę nie został dotychczas całkowicie poznany.³

Stężenie graniczne (breakpoints)

Minimalne stężenie hamujące (MIC) ustalone przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) dla gronkowców i paciorkowców (z wyjątkiem S. pneumoniae) wynosi dla szczepów wrażliwych ≤ 1 mg/L, dla szczepów opornych > 1 mg/L.⁴

Wrażliwość mikroorganizmów

Występowanie oporności może być zmienne u różnych gatunków, w zależności od czasu i położenia geograficznego; pożądana jest lokalna informacja o oporności, zwłaszcza gdy leczy się ciężkie zakażenia. W razie potrzeby, gdy lokalne występowanie oporności jest takie, że przydatność leku jest wątpliwa co najmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów zakażeń, należy zasięgać porady specjalistów.⁵

Gatunki ogólnie wrażliwe

Wśród gatunków bakterii wykazujących wrażliwość na daptomycynę znajdują się:

• Staphylococcus aureus* – zarówno szczepy MSSA jak i MRSA
• Staphylococcus haemolyticus
• Gronkowce koagulazoujemne
• Streptococcus agalactiae*
• Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*
• Streptococcus pyogenes*
• Paciorkowce Grupy G
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus spp

⁶

* gatunek, którego wrażliwość na lek została dostatecznie potwierdzona w badaniu klinicznym.

Gatunki naturalnie oporne

Bakterie Gram-ujemne są naturalnie oporne na działanie daptomycyny.⁷

Skuteczność kliniczna u dorosłych

Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI)

W dwóch badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, dotyczących powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich, 36% pacjentów leczonych daptomycyną spełniało kryteria zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS). Najczęstszym typem leczonych zakażeń były zakażenia ran (38% pacjentów), a 21% miało ropnie znaczących rozmiarów. Ograniczenia dotyczące populacji leczonych pacjentów należy brać pod uwagę, podejmując decyzję o leczeniu daptomycyną.⁸

Bakteriemia wywołana przez Staphylococcus aureus (SAB) i prawostronnego infekcyjnego zapalenia wsierdzia (RIE)

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu otwartym, w którym uczestniczyło 235 dorosłych pacjentów z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus (czyli co najmniej jeden pozytywny wynik posiewu krwi w kierunku Staphylococcus aureus przed otrzymaniem pierwszej dawki), 19 spośród 120 pacjentów leczonych daptomycyną spełniło kryteria rozpoznania prawostronnego infekcyjnego zapalenia wsierdzia (RIE). Spośród tych 19 pacjentów, 11 było zakażonych wrażliwymi na metycylinę, a 8 opornymi na metycylinę szczepami Staphylococcus aureus.⁹

¹⁰

Niepowodzenie leczenia spowodowane utrzymującym się lub nawracającym zakażeniem Staphylococcus aureus obserwowano u 19/120 (15,8%) pacjentów leczonych daptomycyną, 9/53 (16,7%) pacjentów leczonych wankomycyną oraz u 2/62 (3,2%) pacjentów leczonych półsyntetyczną penicyliną przeciwgronkowcową. Spośród pacjentów, u których leczenie się nie powiodło, sześciu leczono daptomycyną, a jednego pacjenta leczono wankomycyną. Pacjenci ci byli zakażeni szczepami Staphylococcus aureus, dla których wartości MIC daptomycyny zwiększyły się w trakcie leczenia lub po leczeniu. U większości pacjentów, u których z powodu utrzymującego się lub nawracającego zakażenia Staphylococcus aureus leczenie nie powiodło się, występowały zakażenia głębokie, a interwencja chirurgiczna nie została przeprowadzona.¹¹

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI) u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat (badanie DAP-PEDS-07-03) z cSSTI wywołanym przez Gram-dodatnie drobnoustroje chorobotwórcze. Pacjenci byli stopniowo włączani do ściśle zdefiniowanych grup wiekowych i przez okres do 14 dni, raz na dobę, otrzymywali zależne od wieku dawki leku, według następującego schematu:¹²

• Grupa wiekowa 1 (n=113): od 12 do 17 lat była leczona daptomycyną w dawce 5 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie (SOC, ang. standard-of-care), jako lek porównawczy
• Grupa wiekowa 2 (n=113): od 7 do 11 lat była leczona daptomycyną w dawce 7 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 3 (n=125): od 2 do 6 lat była leczona daptomycyną w dawce 9 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 4 (n=45): od 1 do < 2 lat była leczona daptomycyną w dawce 10 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie

¹³

Pierwszorzędowym celem badania DAP-PEDS-07-03 była ocena bezpieczeństwa leczenia. Do drugorzędnych celów badania należała ocena skuteczności zależnych od wieku dawek daptomycyny podawanej dożylnie w porównaniu z leczeniem standardowym. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności klinicznej był określony przez sponsora wynik próby wyleczenia (TOC, ang. test of cure), zdefiniowany przez zaślepionego dyrektora medycznego.¹⁴

W badaniu leczeniem objęto łącznie 389 pacjentów, z których 256 otrzymywało daptomycynę, a 133 otrzymywało standardowe leczenie. We wszystkich grupach wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne pomiędzy grupami otrzymującymi daptomycynę a standardowe leczenie, potwierdzając wyniki głównej analizy skuteczności w populacji ITT.¹⁵

¹⁶

Ogólny wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej był również podobny w grupach otrzymujących daptomycynę i w grupach standardowego leczenia, w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA, MSSA i Streptococcus pyogenes (populacja ME); wskaźniki odpowiedzi wyniosły > 94% w obu grupach leczenia z zakażeniami tymi częstymi drobnoustrojami chorobotwórczymi.¹⁷

¹⁸

Pacjenci z powodzeniem klinicznym (odpowiedź kliniczna: „wyleczenie” lub „poprawa”) i powodzeniem mikrobiologicznym (odpowiedź w zakresie stężenia drobnoustroju: „Eradykacja” lub „Prawdopodobna eradykacja”) zostali sklasyfikowani jako osoby z ogólnym powodzeniem terapeutycznym.¹⁹

Bakteriemia wywołana przez Staphylococcus aureus (SAB) u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano również u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat (badanie DAP-PEDBAC-11-02) z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do następujących grup wiekowych i przez okres do 42 dni, raz na dobę otrzymywali zależne od wieku dawki leku, według następującego schematu:²⁰

• Grupa wiekowa 1 (n=21): od 12 do 17 lat była leczona daptomycyną w dawce 7 mg/kg mc. lub otrzymywała SOC, jako lek porównawczy
• Grupa wiekowa 2 (n=28): od 7 do 11 lat była leczona daptomycyną w dawce 9 mg/kg mc. lub otrzymywała SOC
• Grupa wiekowa 3 (n=32): od 1 do 6 lat była leczona daptomycyną w dawce 12 mg/kg mc. lub SOC

²¹

Pierwszorzędowym celem badania DAP-PEDBAC-11-02 była ocena bezpieczeństwa podawanej dożylnie daptomycyny w porównaniu ze standardowym leczeniem antybiotykami. Drugorzędowe cele obejmowały odpowiedź kliniczną określaną przez zaślepioną osobę oceniającą (powodzenie [wyleczenie, poprawa], niepowodzenie lub nie do oceny) w czasie wizyty TOC oraz odpowiedź mikrobiologiczną (powodzenie, niepowodzenie lub nie do oceny), określaną na podstawie oceny wyjściowego drobnoustroju chorobotwórczego podczas określania wyniku próby wyleczenia TOC.²²

W badaniu leczeniem objęto łącznie 81 pacjentów, z których 55 pacjentów otrzymywało daptomycynę, a 26 pacjentów otrzymywało standardowe leczenie. Do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. We wszystkich grupach wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne pomiędzy grupami otrzymującymi daptomycynę, a grupami otrzymującymi standardowe leczenie.²³

²⁴

Odpowiedź mikrobiologiczną podczas próby wyleczenia (TOC) w grupie otrzymującej daptomycynę oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA oraz MSSA przedstawiono w tabeli poniżej (populacja mMITT):²⁵

²⁶