Interakcje leku
Zarixa 2,5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, jako substancja czynna produktu leczniczego ZARIXA, podlega licznym interakcjom z innymi lekami, które mogą wpływać na jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Interakcje te wynikają głównie z wpływu na szlaki metaboliczne CYP3A4 oraz glikoproteinę P, które uczestniczą w eliminacji rywaroksabanu z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji z różnymi grupami leków.¹

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawienia. Badania wykazały, że podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmax) rywaroksabanu. Takie zmiany wiązały się ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może skutkować zwiększonym ryzykiem krwawienia.²

Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu ZARIXA u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują:

• Leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak:
  • ketokonazol
  • itrakonazol
  • worykonazol
  • pozakonazol
• Inhibitory HIV-proteazy

Powyższe substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P.³

Substancje, które hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub glikoproteinę P), w mniejszym stopniu zwiększają jego stężenie w osoczu krwi. Na przykład:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, jednak może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.⁴
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 oraz glikoproteiny P, prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. Ta interakcja również nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.⁵
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadzi do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadzi do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
  • Działanie erytromycyny ma charakter addytywny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁶
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.⁷
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁸

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać ryzyko krwawienia. Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁹

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym.¹⁰

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i inhibitorami agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z NLPZ lub inhibitorami agregacji płytek krwi może zwiększać ryzyko krwawienia:

• Naproksen (500 mg) – po jednoczesnym podaniu z rywaroksabanem (15 mg) nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.¹¹
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – po jednoczesnym podaniu z rywaroksabanem nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹²
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie prowadził do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹³

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ leki te zwykle zwiększają ryzyko krwawienia.¹⁴

Interakcje z SSRI/SNRI

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) może zwiększać ryzyko krwawienia. Wynika to z wpływu tych leków na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień.¹⁵

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia między rywaroksabanem a warfaryną wiąże się z istotnymi interakcjami farmakodynamicznymi:

• Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0 do 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 do 3,0) zwiększa czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12).
• Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny jest addytywny.¹⁶

W okresie zmiany leczenia z warfaryny na rywaroksaban, jeśli pożądane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, można wykorzystać:

• aktywność czynnika anty-Xa
• PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time)
• HepTest

Na powyższe badania nie ma wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają tylko działanie rywaroksabanu.¹⁷

W okresie zmiany leczenia z rywaroksabanu na warfarynę, jeśli pożądane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.¹⁸

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁹

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi, co może obniżać skuteczność leku:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) prowadzi do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszy zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.²⁰
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak:
  • fenytoina
  • karbamazepina
  • fenobarbital
  • ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z rywaroksabanem, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.²¹

Interakcje z innymi lekami

Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z:

• midazolamem (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat glikoproteiny P)
• atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²²

Nie stwierdzono interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym.²³

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia, co jest zgodne z jego mechanizmem działania. Dotyczy to następujących parametrów:

• czasu protrombinowego (PT)
• czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)
• HepTest

Zmiany tych parametrów są zgodne z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu jako bezpośredniego inhibitora aktywowanego czynnika X.²⁴

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Interakcje rywaroksabanu (ZARIXA) z alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego. Jednak biorąc pod uwagę ogólne zasady dotyczące jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych z alkoholem, należy uwzględnić następujące aspekty:

Potencjalne mechanizmy interakcji

Alkohol może wpływać na działanie rywaroksabanu poprzez kilka mechanizmów:

• Wpływ na metabolizm wątrobowy – alkohol, szczególnie spożywany przewlekle, może indukować enzymy CYP3A4, co teoretycznie mogłoby zmniejszać stężenia rywaroksabanu w osoczu i osłabiać jego działanie przeciwzakrzepowe.
• Wpływ na funkcję płytek krwi – alkohol, zwłaszcza spożywany w większych ilościach, może hamować agregację płytek krwi, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym rywaroksabanu może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia.
• Wpływ na czynność wątroby – przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wątroby, co może wpływać na metabolizm rywaroksabanu.

Zalecenia kliniczne dotyczące spożywania alkoholu

Ze względu na brak szczegółowych danych dotyczących interakcji rywaroksabanu z alkoholem, zaleca się:

• Unikanie lub znaczne ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii rywaroksabanem.
• Zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku sporadycznego spożywania alkoholu, zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.
• Monitorowanie pacjentów, którzy przewlekle spożywają alkohol, pod kątem skuteczności leczenia przeciwzakrzepowego oraz potencjalnego ryzyka krwawienia.

Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym ryzyku związanym z jednoczesnym stosowaniem rywaroksabanu i alkoholu oraz o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku planowanego spożycia alkoholu.

Tabela interakcji lekowych z rywaroksabanem