Specjalne ostrzeżenia
Zarixa

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Zarixa

Produkt leczniczy Zarixa zawierający rywaroksaban w dawce 2,5 mg powinien być stosowany z zachowaniem szeregu środków ostrożności i pod ścisłym nadzorem klinicznym ze względu na potencjalne ryzyko krwawień oraz interakcji z innymi lekami. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego leku w różnych grupach pacjentów oraz w określonych sytuacjach klinicznych.¹

Wskazania i leczenie skojarzone

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Zarixa 2,5 mg zostało zbadane w różnych schematach leczenia skojarzonych z lekami przeciwpłytkowymi, w zależności od wskazania:²

• U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) – stosowanie dwa razy na dobę w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub ASA oraz klopidogrelem/tyklopidyną
• U pacjentów z chorobą wieńcową/chorobą tętnic obwodowych (CAD/PAD) obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych – stosowanie w skojarzeniu z ASA
• U pacjentów po niedawno przebytym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD – stosowanie w skojarzeniu z samym ASA lub z ASA i krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu³

Ważne jest, aby pamiętać, że w przypadku konieczności stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej z klopidogrelem, powinna być ona krótkotrwała. Należy unikać długotrwałego stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej.⁴

Jednoczesne leczenie z innymi substancjami przeciwpłytkowymi takimi jak prasugrel lub tikagrelor nie było badane i nie jest zalecane.⁵

Ryzyko krwawienia

Pacjenci otrzymujący Zarixę powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie leku, jeśli wystąpi poważny krwotok.⁶

W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem jako dodatku do pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej częściej obserwowano następujące rodzaje krwawień:⁷

• krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego)
• krwawienia z układu moczowo-płciowego (w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe)
• niedokrwistość

Oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, zaleca się przeprowadzanie badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu, które mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne.⁸

Grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

U pacjentów z określonych podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego Zarixa, zwłaszcza w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową.⁹

Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwotocznych i niedokrwistości. W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.¹⁰

Szczególną ostrożność należy zachować u następujących pacjentów:

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.<sup data-drug="Zarixa" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 11

• Należy zachować ostrożność stosując Zarixę u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min
• Nie zaleca się stosowania Zarixy u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min<sup data-drug="Zarixa" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Należy zachować ostrożność stosując ZARIXĘ u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania ZARIXY u pacjentów z klirensem kreatyniny 12

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 49 ml/min) stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które powodują zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu, produkt leczniczy Zarixa należy stosować z zachowaniem ostrożności.¹³

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zarixa u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest:¹⁴

• systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą produktów leczniczych z grupy pochodnych azolowych (takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol)
• inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir)

Powyższe substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.¹⁵

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak:¹⁶

• niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• kwas acetylosalicylowy (ASA) i inhibitory agregacji płytek krwi
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹⁷

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zarixa i substancjami przeciwpłytkowymi powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia.¹⁸

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne produkty przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:¹⁹

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi
• innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• retinopatią naczyniową
• rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie²⁰

Szczególne grupy pacjentów

Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z OZW oraz CAD/PAD:²¹

• w wieku ≥75 lat, jeśli podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną. Należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka leczenia indywidualnie u każdego pacjenta²²
• o mniejszej masie ciała (<60 kg), jeśli podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną<sup data-drug="Zarixa" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="o mniejszej masie ciała (23
• u pacjentów z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca. Wyniki badań wskazują, że korzyści leczenia rywaroksabanem u takich pacjentów mogą być mniejsze²⁴

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od:²⁵

• lokalizacji guza
• leczenia przeciwnowotworowego
• stadium choroby

Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.²⁶

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.²⁷

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR).²⁸

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Zarixa u pacjentów z protezami zastawek serca; z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że Zarixa zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem leczniczym Zarixa nie jest zalecane u tych pacjentów.²⁹

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.³⁰

Pacjenci z wcześniejszym udarem i (lub) przemijającym napadem niedokrwiennym

Pacjenci z OZW: Produkt leczniczy Zarixa 2,5 mg jest przeciwwskazany do leczenia OZW u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym.³¹

Przeprowadzono badanie kilku pacjentów z OZW z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym, ale dostępne ograniczone dane dotyczące skuteczności wskazują, że pacjenci ci nie odnoszą korzyści z leczenia.³²

Pacjenci z CAD/PAD: Nie badano pacjentów z CAD/PAD po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub przebytym w ciągu ostatniego miesiąca udarze niedokrwiennym niezatokowym.³³

Nie badano pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym. W przypadku stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u tych pacjentów należy unikać leczenia produktem leczniczym Zarixa 2,5 mg.³⁴

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie.³⁵

Ryzyko to może być zwiększone przez:³⁶

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• Wykonywanie nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny

Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.³⁷

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.³⁸

Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki produktu leczniczego Zarixa 2,5 mg i substancji przeciwpłytkowych w takich sytuacjach. Jak wskazano w „Wytycznych dla przepisujących lek ZARIXA”, należy zaprzestać stosowania inhibitorów agregacji płytek krwi.³⁹

Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego), należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany.⁴⁰

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu leczniczego Zarixa 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed interwencją.⁴¹

Jeśli pacjent ma być poddany planowej operacji, a efekt przeciwpłytkowy nie jest pożądany, należy przerwać podawanie inhibitorów agregacji płytek zgodnie z informacjami o leku podanymi przez wytwórcę.⁴²

Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.⁴³

Stosowanie produktu leczniczego Zarixa należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego, osiągnięta jest właściwa hemostaza.⁴⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku.⁴⁵

Reakcje skórne

Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i związane ze stosowaniem rywaroksabanu.⁴⁶

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.⁴⁷

Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu:⁴⁸

• pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy)
• jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁹

Monitorowanie ekspozycji na lek

Pomimo że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną np. przedawkowanie i ratujący życie zabieg chirurgiczny.⁵⁰