Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu, substancji czynnej preparatu ZARIXA (2,5 mg, kapsułki twarde), charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały szczegółowo zbadane w różnych populacjach pacjentów. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę parametrów farmakokinetycznych tego leku przeciwzakrzepowego.¹

Wchłanianie rywaroksabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 2-4 godzin po przyjęciu kapsułki. Istotnym aspektem jest prawie całkowite wchłanianie po podaniu doustnym, co przekłada się na wysoką biodostępność wynoszącą 80-100% dla dawki 2,5 mg i 10 mg. Co ważne, biodostępność ta pozostaje niezależna od przyjmowania leku na czczo lub z posiłkiem.²

Przyjmowanie kapsułek rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na parametry farmakokinetyczne – zarówno na pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC), jak i na maksymalne stężenie (Cmax). W związku z tym kapsułki rywaroksabanu 2,5 mg można przyjmować niezależnie od posiłków.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje niemal liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg przyjmowanych raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności i współczynnika wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej wyraźny w przypadku przyjmowania leku na czczo niż po posiłku.⁴

Zmienność farmakokinetyczna rywaroksabanu jest umiarkowana, ze współczynnikiem zmienności osobniczej (CV%) wynoszącym od 30% do 40%. Znaczącym czynnikiem wpływającym na wchłanianie leku jest miejsce jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Wykazano, że uwalnianie granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje zmniejszenie AUC o 29% i Cmax o 56% w porównaniu z podaniem tabletki. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to skutkować zmniejszonym wchłanianiem i związaną z tym niższą ekspozycją na lek.⁵

W badaniach porównano również biodostępność rywaroksabanu podawanego w różnych postaciach. Dostępność biologiczna (AUC i Cmax) była porównywalna dla dawki 20 mg podawanej doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w formie wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy, w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te prawdopodobnie mają również zastosowanie do mniejszych dawek, w tym 2,5 mg.⁶

Dystrybucja w organizmie

Rywaroksaban charakteryzuje się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza u ludzi, wynoszącym od 92% do 95%. Głównym białkiem wiążącym lek jest albumina. Objętość dystrybucji leku jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁷

Metabolizm i eliminacja rywaroksabanu

Mechanizm eliminacji rywaroksabanu z organizmu jest złożony i obejmuje zarówno procesy metaboliczne, jak i wydalanie w formie niezmienionej. Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu ulega przemianom metabolicznym, przy czym połowa tej ilości jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki z moczem, głównie na drodze aktywnego wydzielania nerkowego.⁸

W procesie metabolizmu rywaroksabanu uczestniczą cytochromy: CYP3A4, CYP2J2 oraz mechanizmy niezależne od układu cytochromu P450. Główne szlaki biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).⁹

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie zidentyfikowano żadnego głównego ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁰

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. W przypadku podania doustnego eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza charakteryzuje się końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, natomiast u osób w podeszłym wieku ten okres wydłuża się do 11-13 godzin.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Płeć pacjenta nie wpływa zatem na parametry farmakokinetyczne rywaroksabanu.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu u osób starszych. Mimo tych różnic, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹³

Wpływ masy ciała

Analiza wpływu masy ciała na farmakokinetykę rywaroksabanu wykazała, że skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) powodują jedynie niewielkie zmiany w stężeniu rywaroksabanu w osoczu, nieprzekraczające 25%. Z tego powodu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w oparciu o masę ciała pacjenta.¹⁴

Różnice etniczne

W przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami różnych grup etnicznych. Porównywano parametry u pacjentów rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej oraz chińskiej, nie stwierdzając znaczących różnic.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu zależy od stopnia nasilenia tych zaburzeń:

• U pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu – średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC, które było prawie porównywalne do wyników w grupie kontrolnej złożonej ze zdrowych osób.¹⁶
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁷

W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, a czas protrombinowy (PT) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazywali większą wrażliwość na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem a PT.¹⁸

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Należy podkreślić, że stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child Pugh.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Stwierdzono korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban. Oceny dokonano na podstawie pomiarów klirensu kreatyniny. Stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek przedstawia poniższa tabela:²⁰

Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano następujące efekty:²¹

• Zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu do zdrowych ochotników:
  • Przy łagodnym zaburzeniu czynności nerek: 1,5-krotnie silniejsze
  • Przy umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek: 1,9-krotnie silniejsze
  • Przy ciężkim zaburzeniu czynności nerek: 2-krotnie silniejsze
• Wydłużenie czasu protrombinowego (PT) w porównaniu do zdrowych ochotników:
  • Przy łagodnym zaburzeniu czynności nerek: 1,3-krotnie większe
  • Przy umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek: 2,2-krotnie większe
  • Przy ciężkim zaburzeniu czynności nerek: 2,4-krotnie większe

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi (92-95%) nie należy spodziewać się, że lek ten będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.²²

Dane farmakokinetyczne z populacji pacjentów

W badaniach klinicznych mierzono stężenie rywaroksabanu u pacjentów przyjmujących dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę w ramach profilaktyki zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) mierzona w czasie 2-4 godzin po podaniu (w przybliżeniu odpowiadająca maksymalnemu stężeniu) wynosiła 47 (13-123) µg/l, a po około 12 godzinach (w przybliżeniu odpowiadająca minimalnemu stężeniu w przedziale dawkowania) 9,2 (4,4-18) µg/l.²³

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Charakter zależności między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla PT zwykle lepszy był model odcięcia liniowego.²⁴

Istotne jest, że w zależności od odczynnika zastosowanego do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l). Wyniki analiz zależności PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostały określone w zakresie wskazań dotyczących ostrego zespołu wieńcowego (OZW) oraz choroby wieńcowej/choroby tętnic obwodowych (CAD/PAD).²⁶