Interakcje leku
Wasedoc 110 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan, substancja czynna produktu Wasedoc, podlega licznym interakcjom z innymi lekami, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te zachodzą głównie za pośrednictwem białek transportowych oraz mogą prowadzić do istotnych zmian w stężeniu dabigatranu we krwi, a w konsekwencji wpływać na skuteczność terapeutyczną lub bezpieczeństwo stosowania leku.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem białka transportowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp zwykle prowadzi do zwiększenia stężenia osoczowego dabigatranu. W przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W zależności od stosowanego inhibitora P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu.²

Inhibitory P-glikoproteiny (P-gp)

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe informacje dotyczące inhibitorów P-gp i ich wpływu na farmakokinetykę dabigatranu:

Szczególnie istotne jest przeciwwskazanie do jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z ketokonazolem, dronedaronem, itrakonazolem, cyklosporyną oraz skojarzenem glekaprewiru z pibrentaswirem. Leki te powodują bardzo znaczący wzrost stężenia dabigatranu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień.³

W przypadku werapamilu istotny jest czas podania leku w stosunku do dabigatranu eteksylanu. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwuje się przy podaniu werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu godzinę przed dabigatranem (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Efekt ten jest mniejszy przy stosowaniu werapamilu o przedłużonym uwalnianiu oraz przy podaniu werapamilu 2 godziny po dabigatranie.⁴

Induktory P-glikoproteiny (P-gp)

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z induktorami P-gp, takimi jak ryfampicyna, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina czy fenytoina. Leki te mogą znacząco zmniejszać stężenie dabigatranu, co może prowadzić do obniżenia skuteczności terapeutycznej. Na przykład, podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję o 65,5% i 67%. Efekt ten ulegał zmniejszeniu po zakończeniu leczenia ryfampicyną.⁵

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy. Leki te mogą wpływać na P-gp (jako inhibitory lub induktory), jednak ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie zostało dokładnie przebadane klinicznie.⁶

Substraty P-glikoproteiny (P-gp)

Badania z digoksyną, będącą substratem P-gp, wykazały brak istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym podawaniu z dabigatranem eteksylanem. Nie zaobserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.⁷

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie lub brak doświadczenia z jednoczesnym stosowaniem dabigatranu eteksylanu z następującymi lekami przeciwzakrzepowymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:

• Niefrakcjonowane heparyny (UFH) – można stosować w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków⁸
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) – skojarzone stosowanie nie było szczegółowo badane⁹
• Pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)¹⁰
• Produkty lecznicze trombolityczne¹¹
• Antagoniści witaminy K¹²
• Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty¹³
• Produkty hamujące agregację płytek – antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran, sulfinpirazon¹⁴

Z danych klinicznych wynika, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych z dabigatranem eteksylanem powoduje około 2,5-krotny wzrost częstości występowania poważnych krwawień. Dotyczy to w szczególności okresu zmiany leczenia z jednego leku przeciwzakrzepowego na inny. Ponadto, jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych (kwasu acetylosalicylowego – ASA lub klopidogrelu) z dabigatranem eteksylanem może około dwukrotnie zwiększyć ryzyko poważnych krwawień.¹⁵

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe informacje dotyczące interakcji dabigatranu eteksylanu z wybranymi lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi:

Inne istotne interakcje

Dabigatran eteksylan wchodzi w interakcje również z innymi grupami leków:

Warto zauważyć, że dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie wpływają na enzymy tego układu w badaniach in vitro. Dlatego nie należy spodziewać się interakcji związanych z tym mechanizmem metabolicznym.¹⁶

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

W dostępnej charakterystyce produktu leczniczego Wasedoc nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem. Jednakże, z punktu widzenia klinicznego, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu dabigatranu eteksylanu z następujących powodów:

• Potencjalne zwiększenie ryzyka krwawienia – alkohol może mieć właściwości przeciwpłytkowe i wpływać na proces krzepnięcia krwi. Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu, który jest lekiem przeciwzakrzepowym, może teoretycznie prowadzić do nasilenia efektu przeciwkrzepliwego i zwiększenia ryzyka krwawienia.
• Wpływ na adherencję terapeutyczną – spożywanie alkoholu może prowadzić do nieprzestrzegania zaleceń dotyczących dawkowania dabigatranu eteksylanu, co może skutkować zmniejszeniem skuteczności leczenia lub zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych.
• Wpływ na choroby współistniejące – spożywanie alkoholu może nasilać objawy chorób współistniejących, np. nadciśnienia tętniczego, które często występują u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan.

Z punktu widzenia bezpieczeństwa zaleca się:

1. Unikanie nadmiernego spożywania alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanem.
2. Poinformowanie pacjenta o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu dabigatranu eteksylanu.
3. W przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia rozważenie zalecenia całkowitej abstynencji alkoholowej podczas terapii dabigatranem eteksylanem.

Podsumowanie najważniejszych interakcji dabigatranu eteksylanu

Podsumowując, najistotniejsze klinicznie interakcje dabigatranu eteksylanu (Wasedoc) to:

• Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z ketokonazolem, dronedaronem, itrakonazolem, cyklosporyną oraz skojarzeniem glekaprewiru z pibrentaswirem ze względu na bardzo znaczące zwiększenie stężenia dabigatranu.¹⁷
• Należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami P-gp (ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina, fenytoina) ze względu na możliwe zmniejszenie skuteczności dabigatranu.¹⁸
• Zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną i tikagrelor, które mogą znacząco zwiększać stężenie dabigatranu, wymagając niekiedy modyfikacji dawkowania.
• Zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwpłytkowymi (ASA, klopidogrel), NLPZ stosowanymi przewlekle, SSRI i SNRI.
• Niskie ryzyko interakcji z inhibitorami pompy protonowej i lekami zmieniającymi pH żołądka, takimi jak ranitydyna.

Monitorowanie kliniczne pacjentów pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości jest szczególnie istotne w przypadku stosowania dabigatranu eteksylanu z lekami mogącymi zwiększać jego stężenie lub niezależnie zwiększać ryzyko krwawienia.¹⁹