Właściwości farmakokinetyczne – wprowadzenie

Dabigatran eteksylan (Wasedoc 110 mg) po podaniu doustnym podlega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi aktywną postać leku w osoczu. Głównym procesem metabolicznym jest hydroliza proleku katalizowana przez esterazy, prowadząca do powstania substancji czynnej – dabigatranu. Bezwzględna biodostępność dabigatranu po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu wynosi około 6,5%. Po doustnym podaniu u zdrowych ochotników, profil farmakokinetyczny dabigatranu charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia osoczowego z osiągnięciem maksymalnego stężenia (Cmax) w ciągu 0,5-2,0 godzin po podaniu.¹

Wchłanianie

W warunkach pooperacyjnych obserwuje się odmienną charakterystykę wchłaniania dabigatranu eteksylanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Badania wykazały względnie powolne wchłanianie produktu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez wyraźnych wartości szczytowych. Maksymalne stężenie leku w osoczu osiągane jest w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym, co jest spowodowane czynnikami takimi jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci farmaceutycznej produktu.²

Kolejne badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje na ogół wyłącznie w dniu operacji. W następnych dniach dabigatran wchłania się już szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.³

Ważne jest zachowanie integralności kapsułek z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), ponieważ w przypadku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki biodostępność produktu po podaniu doustnym może ulec znacznemu zwiększeniu – o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Obecność pokarmu nie wpływa na całkowitą biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o około 2 godziny. Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC wykazują proporcjonalność do dawki.⁵

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym 34-35%, co jest niezależne od stężenia leku. Objętość dystrybucji dabigatranu mieści się w zakresie 60-70 l, co przekracza objętość całkowitej ilości wody w organizmie i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową tej substancji czynnej.⁶

Metabolizm

Badania z użyciem dabigatranu znakowanego radioaktywnie podawanego dożylnie u zdrowych mężczyzn wykazały, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się głównie z moczem (85%), a jedynie 6% podanej dawki jest wydalane z kałem. Całkowity odzysk radioaktywności wynosił od 88% do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin po jej podaniu.⁷

Dabigatran podlega metabolizmowi poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym, tworząc cztery izomery pozycyjne acyloglukuronidów: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid. Każdy z tych metabolitów stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywano jedynie przy użyciu wysoce czułych metod analitycznych. Dabigatran wydalany jest przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z prędkością około 100 mL/min, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.⁸

Eliminacja

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według modelu dwuwykładniczego. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wynosi 11 godzin. Po wielokrotnym podaniu produktu, okres półtrwania wydłuża się do 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od wielkości podanej dawki, natomiast ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek ma istotny wpływ na ekspozycję pacjenta na dabigatran. W badaniach fazy I całkowita ekspozycja na dabigatran (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) była około 2,7 razy większa niż u osób bez niewydolności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) ekspozycja na dabigatran była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji osób bez zaburzeń czynności nerek.¹⁰

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna minimalnego stężenia wynosiła 155 ng/mL (gCV 76,9%), a średnia geometryczna maksymalnego stężenia wynosiła 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹¹

Efektywność hemodializy

Badania przeprowadzone u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków wykazały, że dabigatran może być skutecznie usuwany przez hemodializę. Czterogodzinna sesja dializacyjna przy przepływie dializatu 700 mL/min i przepływie krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min pozwoliła na usunięcie 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usuniętej podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu obserwowano zmniejszenie jego działania przeciwzakrzepowego. Dializa nie wpływała na stosunek parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych (PK/PD).¹²

Czynność nerek w badaniach klinicznych

W badaniu RE-LY mediana klirensu kreatyniny (CrCL) wynosiła 68,4 mL/min, przy czym u 45,8% pacjentów CrCL mieścił się w zakresie >50-<80 mL/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥80 mL/min).^50-13

W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/min. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL >50-<80 mL/min), a u 4,5% umiarkowane zaburzenia (CrCL 30-50 mL/min). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL >80 mL/min. Podobne wartości CrCL zaobserwowano w badaniu RE-COVER II.^{50-80 mL/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>14}

W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediana CrCL wynosiła odpowiednio 99,0 mL/min i 99,7 mL/min. W badaniach tych 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL >50-<80 mL/min, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL w zakresie 30-50 mL/min.^50-15

Wiek

Specjalistyczne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdziło badanie RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku między 65 a 75 lat.<sup data-drug="Wasedoc" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 16

Niewydolność wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian w całkowitej ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.¹⁷

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) w badaniach klinicznych mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, gdzie nie obserwowano wyraźnych różnic w ekspozycji na lek. Dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy. Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 18}

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obserwowano o około 40-50% większą ekspozycję na substancję czynną, jednak modyfikacja dawkowania nie jest w tym przypadku zalecana. U pacjentek z migotaniem przedsionków stężenie minimalne dabigatranu było średnio o 30% wyższe niż u mężczyzn, ale również w tej grupie nie jest wymagane dostosowanie dawki.¹⁹

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej.²⁰

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu według zdefiniowanego w protokole algorytmu dawkowania u dzieci i młodzieży prowadziło do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u dorosłych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ZŻG/ZP). Zbiorcza analiza danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 wykazała, że średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku: od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do <18 lat.<sup data-drug="Wasedoc" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 21

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach przeprowadzonych in vivo u zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi:²²

• atorwastatyna (substrat CYP3A4)
• digoksyna (substrat układu transportowego P-glikoproteiny)
• diklofenak (substrat CYP2C9)