Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wasedoc 110 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dabigatran eteksylan (w postaci mezylanu), substancja czynna zawarta w produktach leczniczych takich jak Wasedoc 110 mg, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w zakresie bezpieczeństwa stosowania. Przeprowadzono konwencjonalne badania farmakologiczne, badania toksyczności przy wielokrotnym podaniu, oceniono potencjał genotoksyczny oraz wpływ na rozrodczość i rozwój płodu. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do stosowania klinicznego u ludzi.¹

Dane ogólne dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego

Wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych, badań toksyczności po wielokrotnym podaniu oraz badań genotoksyczności nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi. Istotnym wnioskiem z badań przedklinicznych jest fakt, że obserwowane efekty działania dabigatranu były bezpośrednio związane z jego mechanizmem działania farmakodynamicznego – nasilonym działaniem przeciwzakrzepowym.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dabigatranu, obserwowane efekty wynikały głównie z nasilonego działania farmakodynamicznego substancji czynnej. Przede wszystkim pojawiały się skutki związane z działaniem przeciwzakrzepowym, które stanowią podstawowy mechanizm działania leku. Efekty te były przewidywalne i zgodne z profilem farmakologicznym dabigatranu eteksylanu.³

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu na płodność samic. Obserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem. Efekty te występowały po podaniu dawki 70 mg/kg, która jest 5-krotnie większa od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm pacjentów.⁴

U szczurów i królików, po podaniu dabigatranu w dawkach toksycznych dla matek, stwierdzono następujące efekty na płody:

• Zmniejszenie masy ciała płodów – efekt obserwowany przy dawkach 5-10 razy większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu u pacjentów
• Zmniejszenie przeżywalności płodów – przy takich samych dawkach toksycznych
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów – również przy dawkach 5-10 razy większych niż ekspozycja u ludzi

⁵

Badania pre- i postnatalne

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic, które były 4-krotnie większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów. Wskazuje to na istotny wpływ toksycznych dawek dabigatranu na przeżywalność płodów.⁶

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania toksyczności u młodych szczurów szczepu Han Wistar. Zaobserwowano, że umieralność młodych zwierząt była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych osobników. Istotnym wnioskiem z tych badań jest fakt, że mechanizm powodujący śmiertelność był prawdopodobnie taki sam zarówno u młodych, jak i dorosłych szczurów.⁷

Przyjmuje się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów, obserwowana śmiertelność związana jest z dwiema głównymi przyczynami:

• Nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu – efekt przeciwkrzepliwy prowadzący do krwawień
• Siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego

⁸

Szczególnie istotnym spostrzeżeniem z badań u młodych zwierząt jest fakt, że nie wykazano zwiększonej wrażliwości na toksyczność dabigatranu ani specyficznej toksyczności, która występowałaby wyłącznie u młodych osobników. Sugeruje to, że mechanizmy toksyczności są podobne niezależnie od wieku zwierząt.⁹

Badania potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono kompleksowe badania toksykologiczne obejmujące cały okres życia szczurów i myszy w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego dabigatranu. W badaniach tych zastosowano dawki dabigatranu sięgające maksymalnie 200 mg/kg. Wyniki nie dostarczyły żadnych dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze substancji czynnej. Brak obserwacji nowotworów związanych z podawaniem dabigatranu w długoterminowych badaniach na gryzoniach wskazuje na niskie ryzyko rakotwórczości tej substancji.¹⁰

Wpływ na środowisko

W badaniach oceniających wpływ na środowisko wykazano, że dabigatran, który jest czynną cząstką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku. Ta informacja ma znaczenie w kontekście potencjalnego wpływu substancji na ekosystemy i wskazuje na jej trwałość w środowisku naturalnym.¹¹

Wnioski z badań przedklinicznych

Całość danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu wskazuje, że obserwowane efekty toksyczne były związane głównie z jego działaniem farmakologicznym – hamowaniem krzepnięcia krwi. Większość efektów toksycznych obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi (od 4 do 10-krotnie). Nie wykazano nieoczekiwanych efektów toksycznych niezwiązanych z mechanizmem działania leku. Badania nie ujawniły również potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego dabigatranu, co jest istotną informacją dotyczącą bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego leku.¹²